作者： 韓玲（首都醫科大學附屬北京安貞醫院小兒心內科）
線粒體心肌病是一組與線粒體DNA（mtDNA）突變相關的心肌病。隨著15年人類基因組計劃完成及後基因組時代的開始，極大促進了醫學遺傳學、分子生物學、微細胞遺傳學的進展以及臨床特殊檢查技術的發展，使心血管病診治從臨床水平進入代謝水平、酶水平乃至基因水平。由於人類mtDNA 分子小、結構簡單，使線粒體病、線粒體心肌病的臨床研究與分子生物學、分子遺傳學研究相對更為深入、廣泛和確切。2006年美國心臟學會及2007 年歐洲心臟病學學會的心肌病分類均將線粒體心肌病歸類為原發性心肌病中的遺傳性心肌病。
線粒體病發病機制多 歸因於基因突變
線粒體分布於細胞質中，直徑一般為0.5~1.0 μm， 大多呈線狀，長短不一，一般為1.5~3 μm。線粒體由兩層膜包被，外膜光滑，內膜向內摺疊成嵴，兩層膜間有腔，中央是基質。不同結構部位含有不同的酶類，尤以內膜的氧化磷酸化系統的酶類和呼吸鏈最為重要，所有酶類均參與線粒體氧化磷酸化、產生三磷酸腺苷能量的過程。因此線粒體是細胞有氧呼吸的基地和產生能量的場所，俗稱「細胞的發電廠」，是細胞功能的能量來源。雖然線粒體病目前局限於氧化磷酸化功能缺陷，但現在概念中的線粒體病是一組相當複雜的遺傳性疾病。因此，認識線粒體心肌病必須理解線粒體病的臨床和發病機制。
1963 年，Nass 在雞卵母細胞中首次發現線粒體內存在DNA，同年Schatz 成功分離出完整的線粒體DNA。線粒體是人類目前發現的唯一一個細胞核染色體外攜帶遺傳DNA 的細胞器。在有性生殖中，因卵母細胞攜帶大量線粒體，而精子攜帶量少且所帶線粒體難以進入受精卵，導致線粒體病的遺傳方式是不同於孟德爾遺傳規律的母系遺傳。
通常狹義地將mtDNA 突變所致的線粒體異常稱為線粒體病。實際上，編碼線粒體蛋白的核DNA 突變也可引起線粒體病，此類疾病表現為孟德爾遺傳方式，約佔線粒體病的5%。目前還發現一類線粒體病，它可能涉及mtDNA 與核DNA的共同變異。
mtDNA 突變與線粒體病多重相關
mtDNA 具高突變率 人類mtDNA 序列全長16 509 鹼基對，內含37 個基因，其中13個多肽編碼基因，22 個tRNA基因和2 個rRNA 基因。由於mtDNA 呈裸露狀態，沒有組蛋白保護，易受到損害，又缺乏有效的修復系統， 因此mtDNA 突變的概率是核DNA突變的10~20 倍，突變率極高。但是由於細胞內線粒體的異質性，即細胞內的線粒體大多不是純突變型，而是既有野生型（正常線粒體）又有突變型；野生型線粒體對突變型有保護作用；mtDNA 存在純化效應，因此並非mtDNA 突變即產生嚴重後果。
線粒體病臨床表達存在閾值效應 線粒體病與細胞內突變型和正常型（野生型）線粒體的比例相關，即閾值性。一般出現相應病理改變時，突變mtDNA 的閾值大於70%。但是不同mtDNA 突變的閾值大小不同，如tRNA 基因點突變的閾值為90%， 而mtDNA 大片段缺失的閾值為60%；有些突變表型要求100% 突變率，但有些100% 突變率也未出現表型。閾值是一個相對概念，易受突變類型、組織類型等影響，個體差異很大。不同組織器官對能量的依賴程度不同，依賴程度較高的組織比其他組織更易受氧化磷酸化損傷的影響，較低比例的突變型mtDNA 就可能引起臨床症狀。
異質性增加診斷難度 線粒體的結構和功能非常複雜，因此線粒體病表現出「異質性」，即同一種臨床徵象，線粒體的生化分析及生物學分析結果可能不盡相同。一種mtDNA 變異可有不同臨床表現，而不同的mtDNA 變異又可能表現相同的臨床症狀，且大多以症候群出現，造成臨床診斷及研究的困境。
研究明確mtDNA 突變致病作用 線粒體病診斷及研究始於1959 年Luft 對1 例線粒體肌病的研究，1962 年報導後引發廣泛的線粒體病臨床研究及基礎研究。臨床研究涉及中樞神經系統、骨骼系統、心臟、肝臟、腎臟、內分泌腺，甚至認知障礙、帕金森病等退行性疾病。1981 年，Anderson等完成人類mtDNA 序列測定工作，從此人類開始不斷深入探索自身mtDNA與疾病的關係。直到1987 年Wallace 等報導mtDNA 突變和Leber 病關係後，才明確提出mtDNA 突變可引起人類疾病。經過20 多年研究，迄今已確認100 種以上mtDNA致病點突變和200 多種缺失、插入及重排與線粒體病關聯。
線粒體心肌病諸多難題亟待攻克
線粒體病患者多存在心肌病且預後較差
1977年，Peter等對擴張型心肌病心肌活檢組織的病理研究發現了線粒體的功能缺陷，並提出線粒體異常可導致心肌病。多項研究報導，15%~40%線粒體病兒童存在心肌病。幾乎所有線粒體肌病的報導都顯示病程中有心肌病表現，且大多為肥厚型心肌病； 因突變mtDNA 隨年齡增長在細胞中逐漸積累，線粒體病常表現為與年齡相關的漸進性加重。此外，有報導約50% 兒童線粒體心肌病發展為心衰，約70% 死於30歲之前。Holmgren 等報導的101 例線粒體病（1984-1999 年）中，17 例（17%）發現心肌病，發現時間自出生至27 歲；生化檢測顯示7 例存在細胞色素C缺陷，7 例存在呼吸鏈複合酶缺陷，3 例未做檢測；9 例發展為心衰，8 例心律失常或心臟傳導異常；心肌病組死亡11 例（71%），明顯高於無心肌病組的死亡率（26%，P ﹤ 0.001）。提示心肌病變常是線粒體病的死亡原因。
線粒體心肌病主要由mtDNA 突變所致
目前認為線粒體心肌病主要由mtDNA 突變所致，主要包括：（1）線粒體tRNA 基因點突變；（2）線粒體結構基因突變；（3）mtDNA 片段缺失和耗竭。
線粒體tRNA 基因突變多伴有心肌病變或心律失常。如tRNAleu（UUR） 基因A3243G 點突變的MELAS 症候群患者中20%~38% 伴心肌病，主要是肥厚型心肌病；tRNAleu（CUN）基因突變可表現心內膜彈力纖維增生症、擴張型心肌病；tRNALYS基因突變者中10%~22% 有心肌病表現，主要是肥厚型心肌病、心功能不全、心律失常；12SrRNA 基因點突變有限制性心肌病的報導。線粒體結構基因突變報導以肥厚型心肌病多見。mtDNA 片段缺失和耗竭是心肌病的原發因素，還是心肌病心功能不全和代謝改變導致的繼發性細胞線粒體異常，至今尚無定論。孟德爾遺傳方式的mtDNA 缺損報導約37%伴心臟異常。此外， 有報導mtDNA 基因突變可導致心室心肌緻密化不全性心肌病，一項關於兒童線粒體功能障礙的研究中，心室心肌緻密化不全性心肌病的發生率為13%。
雖然至今mtDNA 突變引致心肌病的機制知之甚少。但是已有一些研究提示：mtDNA 突變可增加心肌對應激狀態的敏感性，直接引起擴張型心肌病；線粒體損傷影響細胞的pH 值，直接或間接影響心肌細胞功能；心臟調控細胞內鈣離子儲備已被證明可影響線粒體內脫氫酶及心肌收縮力等。也有敲除小鼠ANT-1 基因而形成線粒體缺陷的成功動物模型，主要表現為骨骼肌、心肌內線粒體增生，氧化磷酸化功能缺失及自由基增多，心肌形態表現為肥厚。但是人類線粒體心肌病試驗研究對深入理解其發病機制尚差之甚遠。
原發性線粒體心肌病頗具臨床研究價值
根據2006 年美國心臟學會的心肌病分類和定義，原發性心肌病指病變局限心肌或主要累及心肌；繼發性指心肌病變是全身系統疾病的一部分，常有明確病因；線粒體心肌病可以是原發性亦可以是繼發性。以上文獻報導中，線粒體心肌病單獨存在較少，大多同時存在心血管外其他系統的臨床症狀，如腦、肝臟等。但筆者團隊對嬰兒、兒童及青少年病例的觀察發現，10 例肥厚型心肌病中5 例至少存在1 種外周血白細胞線粒體呼吸鏈酶缺陷；30 例左心室心肌緻密化不全病例（表現為心臟擴大、心律失常）中，9 例至少存在1 種外周血白細胞線粒體呼吸鏈酶缺陷；其中部分病例接受基因檢測，結果呈現家族高發現象。由此提示原發性心肌病的線粒體異常值得臨床深入研究。
除了對線粒體腦病、線粒體肌病、線粒體腦肌病等患者密切監測心臟異常（如心肌異常、心功能不全、心律失常），還應提倡對原發性心肌病進行遺傳代謝學，尤其是線粒體功能異常篩查，甚至基因檢測。近代診療技術的發展，如外周血白細胞線粒體呼吸鏈複合物活性檢測、線粒體功能異常篩查、外周血遺傳代謝病篩查等為臨床提供了無創、簡單、安全的檢測方法。
臨床尚缺乏明確診治手段
線粒體病的臨床研究是近十餘年的熱點，但是以往檢測手段有限，線粒體病診斷仍主要依據臨床症狀、實驗室檢查、肌肉活檢病理、心肌活檢病理及基因學檢測。由於組織活檢是有創檢查，而基因檢測可採用外周血細胞，因此以往將基因檢測置於組織病理之前。但是受各種因素影響，有基因突變不一定有臨床病變，所以造成線粒體病、線粒體心肌病等的臨床診斷困難。從發病機制來講，應是基因變異導致蛋白組學改變，從而引起臨床症狀，所以臨床診斷思路應是依據患者臨床症狀，首先檢測蛋白組學異常，然後再檢測突變基因。筆者團隊目前採用外周血線粒體功能和線粒體呼吸鏈複合酶活性檢測方法對北京安貞醫院小兒心內科的心肌病患兒進行檢測，雖然不能確診線粒體心肌病，但對心肌病的進一步診斷方向，如基因檢測和治療有確切臨床價值。
線粒體心肌病與線粒體病一樣尚無根治手段，目前治療主要包括三個方面：（1）對日常生活給出相應指導，如健康飲食、避免過勞、避免感染等；（2）臨床症狀治療，如針對各種心肌病、慢性心功能不全、心律失常的治療；（3）根據線粒體病主要是細胞氧化磷酸化缺陷、能量產生不足，大劑量補充輔酶Q10、左卡尼丁、磷酸肌酸、各種維生素，臨床經驗證明有益。需要強調，線粒體心肌病治療也須注重個體化，應在醫生指導下進行。
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