Science Advances:巨噬細胞的「背包」可殺死癌症

2020-12-05 澎湃新聞

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作者：竹子

導言：人體有各種各樣的武器可以用來對抗癌症，但作為狡猾的敵人，這種疾病有很多逃避戰術可以用來讓自己生存並得到進一步的發展。對此，哈佛大學的科學家們提出了一種新方法，即給免疫細胞配備一種「背包」，它可以減緩小鼠體內的腫瘤生長。免疫細胞是我們抵禦癌細胞的關鍵防禦之一。

巨噬細胞是一種免疫細胞，就像人體中的偵察隊，尋找潛在威脅，如病毒、細菌和癌細胞，吞噬並摧毀它們。但是，令人討厭的是癌性腫瘤的袖手旁觀：它們分泌的物質會將到達的巨噬細胞從「殺死腫瘤」狀態轉變為「促進腫瘤」狀態，從而抑制人體的免疫反應，促進血管生長，為腫瘤供血，並幫助腫瘤轉移。腫瘤會把巨噬細胞切成腫瘤形成前的狀態，所以很難實現從體內提取巨噬細胞，迫使它們進入殺死腫瘤狀態，讓它們與癌症作鬥爭。

近日，哈佛大學韋斯生物啟發工程研究所和約翰·保爾森工程與應用科學學院（SEAS）的研究人員為這個問題創造了一種新的解決方案：將一種特殊的細胞因子整合到「背包」中 ，從而使巨噬細胞保持殺死腫瘤的狀態。它們在到達腫瘤部位後最多可維持五天的狀態，還能減慢患有侵略性乳腺癌的小鼠的腫瘤生長速度，並減少其轉移。結果昨天發表在《科學進展》上。

這項研究充分說明了巨噬細胞的厲害之處——它們是高度適應性強的細胞，可以對周圍環境的刺激產生非常強烈的反應；但也有個隱患，它們可能會受到刺激讓做一些對身體有害的事情，如幫助癌症的生長或轉移。

第一作者，科羅拉多大學博爾德分校的一名助理教授C. Wyatt Shields博士表明，可以通過這些背包微粒提供持續的刺激，以使巨噬細胞保持在所需狀態，他們希望這一技術有一天可以用於治療與免疫功能障礙有關的各種疾病。

打造更好的背包

來自Mitragotri實驗室的先前工作表明，令人驚訝的是，圓盤狀的背包微粒可以在巨噬細胞上停留幾天，而不會觸發它們的吞噬反應，並可能提供一個機會影響巨噬細胞。研究小組製造了兩層生物相容性聚合物聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA），中間夾有聚乙烯醇（PVA）和細胞因子幹擾素γ（IFNγ）製成的背包。已知IFNγ是巨噬細胞中促炎反應的有效刺激劑，並且已顯示出IFNγ可減少某些腫瘤的大小。為了完成背包，最後添加了一層細胞粘合劑來幫他們粘住巨噬細胞。

研究人員在體外將巨噬細胞與其背包微粒混合，發現大約87％的細胞在其表面上背上了1-4個背包，這些背包至少在其中停留了五天，至少有60小時沒有被消耗並分泌IFNγ。然後，他們測試了巨噬細胞的各種標記，表明它們處於對抗腫瘤的促炎（M1）狀態或抗炎（M2）狀態。

背包的圓盤形狀（紫色）使它們可以附著在巨噬細胞（白色）上，而不會被吞噬和消化，從而有助於延長背包的使用壽命。

現在是時候進行真正的測試，看看他們的背包在先前的研究失敗的地方是否能夠成功：被引入活體腫瘤後，將巨噬細胞保持在M1狀態。研究人員將攜帶背包的巨噬細胞注入侵襲性轉移性乳腺癌小鼠的腫瘤中，然後在7天後對其進行評估。令他們高興的是，攜帶IFNγ背包的巨噬細胞表達了至少48小時的M1指標，其表達水平明顯高於空白背包或游離IFNγ的注射細胞。他們還發現，與對照小鼠相比，用IFNγ背包療法治療的小鼠的轉移性結節明顯少，腫瘤更小，並且壽命更長。

當研究小組深入研究以發現在注射IFNγ背包療法後，腫瘤內部發生了什麼情況時，他們發現了令人驚訝的結果：不僅背負背包的巨噬細胞停留在M1狀態，而且還實際上幫助了體內的其他巨噬細胞。腫瘤（與腫瘤相關的巨噬細胞或TAM）從抗炎M2狀態恢復為M1狀態，從而有效地激活了它們以對抗劫持它們進行競標的腫瘤。此外，用比其他研究中使用的最大總劑量低100倍的IFNγ劑量即可達到此結果，並且小鼠未顯示出任何治療毒性跡象。

巨噬細胞可以佔腫瘤的大約50％。如果能夠將它們轉變為M1狀態並維持這種激活狀態，那麼巨噬細胞可以極大地減小腫瘤的大小，並提供更好的免疫系統和化學療法等治療接觸癌細胞本身。

活細胞控制面板

除了產生針對腫瘤的持續促炎反應外，該團隊的背包方法還可以用於相反的作用：患有過度炎症相關疾病（例如類風溼關節炎、克羅恩氏病和狼瘡）的患者的巨噬細胞轉變為抗炎狀態。Mitragotri實驗室正在繼續探索該技術的不同應用，包括將不同的試劑裝載到背包中，並測試它們結合和控制其他類型細胞的能力。

改善藥物的輸送能力是當今生物醫學研究中的熱門話題，細胞是其中的最佳載體，因為細胞可以穿越人體的防禦屏障並以高精度到達目標。將一個活的實體引入體內進行治療，最大的挑戰是弄清楚如何在注射後對其進行控制。這項研究證明了一個很棒的想法的可行性，是一種新的體內控制細胞的方法，它可以為治療多種不同病症提供一個多功能的平臺。

參考：

【1】https://tech.sina.cn/2020-04-30/detail-iirczymi9234721.d.html

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-04-backpacks-boost-immune-cells-ability.html

【3】"Cellular backpacks for macrophage immunotherapy" Science Advances (2020). https://advances.sciencemag.or … ontent/6/18/eaaz6579

原標題：《【Science Advances】巨噬細胞的「背包」可殺死癌症》

閱讀原文

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