Science子刊:給巨噬細胞披上背包使得巨噬細胞免疫療法成為可能

2020-12-05 生物谷

2020年5月4日訊/

生物谷

BIOON/---作為一類免疫細胞，巨噬細胞在身體裡巡邏，尋找病毒、

細菌

和癌細胞等潛在威脅，併吞噬和消滅它們。然而，癌性腫瘤有一個令人討厭的把戲：它們分泌的物質會將到達的巨噬細胞從殺傷腫瘤的狀態「切換」到促進腫瘤的狀態，在這種狀態下，巨噬細胞會抑制身體的免疫反應，推動血管的生長來支持腫瘤，幫助腫瘤轉移。試圖從體內提取巨噬細胞，迫使它們進入殺傷腫瘤的狀態，並重新將它們注入體內來對抗癌症的努力都失敗了，這是因為腫瘤無情地將它們切換回促進

腫瘤

狀態。

如今，在一項新的研究中，來自哈佛大學懷斯生物啟發工程研究所、哈佛大學約翰保爾森工程與應用科學學院和麻省理工學院的研究人員針對這個問題給出了一種新的解決方案：為巨噬細胞構建分泌細胞因子的「背包（backpack，即下文中的背包顆粒）」，從而讓它們在長達5天的時間內保持在腫瘤殺傷狀態，並且發現在侵襲性

乳腺癌

小鼠模型中，這可以延緩

腫瘤

生長，減少轉移。相關研究結果發表在2020年4月29日的Science Advances期刊上，論文標題為「Cellular backpacks for macrophage immunotherapy」。

圖片來自Science Advances, 2020, doi:10.1126/sciadv.aaz6579。

論文第一作者C. Wyatt Shields博士說，「這項研究說明了巨噬細胞之美---它們是高度適應性的細胞，對環境中的刺激有很強的反應，但當它們接受到告訴它們做一些實際上對身體有害的刺激信號時，這也會成為一個問題，比如幫助癌症生長或轉移。我們證實通過這些背包顆粒提供持續的刺激，讓巨噬細胞保持在理想的狀態下是可行的。我們希望有一天這項技術可以用於治療各種與免疫功能障礙相關的疾病。」

構建更好的背包顆粒

巨噬細胞是貪婪的細胞，它們會結合併吞噬任何它們認為是外來的東西。Mitragotri實驗室之前的研究已表明圓盤狀的小顆粒可以在巨噬細胞上搭上幾天的順風車，而不會引發它們的 「吞噬」反應，這可能為影響巨噬細胞的行為提供了機會。在這項新的研究中，這些研究人員構建出由兩層生物相容性聚合物PLGA（poly(lactic-co-glycolic) acid）製成的背包顆粒，中間填充著聚乙烯醇（PVA）和細胞因子幹擾素γ（IFNγ）。已知IFNγ能有效刺激巨噬細胞中的促炎性反應，並已被證明能縮小某些

腫瘤

的大小。為了構建出這種背包顆粒，他們還添加了最後的細胞粘附層，以幫助它們粘附在巨噬細胞上。

Shields和他的共同研究者在體外將巨噬細胞與他們的背包顆粒混合，發現約87%的巨噬細胞在它們的表面上粘附著1到4個背包顆粒，這些背包顆粒可在那裡至少停留5天而沒有被吞噬，並分泌IFNγ至少60小時。隨後，他們對這些巨噬細胞進行了各種標誌物的測試以表明它們是處於抗

腫瘤

的促炎性狀態（M1）還是處於抗炎性狀態（M2）。攜帶IFNγ背包顆粒的巨噬細胞要比攜帶空白背包顆粒的巨噬細胞或游離IFNγ存在下的巨噬細胞更強烈地呈現三種M1相關性狀，而且它們的M2相關性狀呈現沒有明顯變化。它們增加的M1相關性狀呈現也要比對照組中的任何一個組持續更長的時間，這提示著這些IFNγ背包顆粒可以持久地誘導巨噬細胞切換到M1狀態。

現在是時候進行真正的測試，以便觀察這些IFNγ背包顆粒是否能在之前研究失敗的地方取得成功：將巨噬細胞引入活體腫瘤後，讓它們維持在M1狀態。這些研究人員將攜帶這些背包顆粒的巨噬細胞注射到侵襲性轉移性乳腺癌小鼠模型體內的腫瘤中，然後在七天後對它們進行評估。令他們高興的是，攜帶IFNγ背包顆粒的巨噬細胞至少在48小時內表達了M1標誌物，而且它們的表達水平顯著高於注射到小鼠體內的攜帶空白背包顆粒的巨噬細胞或游離IFNγ存在下的巨噬細胞。他們還發現，與對照組小鼠相比，接受IFNγ背包顆粒療法治療的小鼠的轉移性結節顯著較少，

腫瘤

也較小，壽命更長。

當這些研究人員深入挖掘，找出在注射了IFNγ背包顆粒後腫瘤內發生了什麼，他們發現了一個令人驚訝的結果：攜帶背包顆粒的巨噬細胞不僅保持在M1狀態，實際上還幫助腫瘤內的其他巨噬細胞（腫瘤相關巨噬細胞，縮寫為TAM）從抗炎性的M2狀態恢復到促炎性的M1狀態，從而有效地激活了TAM與劫持它們的

腫瘤

作鬥爭。此外，這一結果是在IFNγ的劑量比其他研究中使用的最大總劑量低100倍的情況下取得的，而且這些小鼠沒有表現出治療後的毒性跡象。

Shields說，「巨噬細胞大約可以佔到腫瘤質量的50%。如果我們能夠將它們切換到M1狀態，並維持這種激活，那麼就可以大大縮小

腫瘤

的體積，並讓免疫系統和化療等治療方法更好地接觸到癌細胞本身。」

針對活細胞的控制平臺

除了對

腫瘤

產生持續的促炎反應外，這些研究人員開發出的背包顆粒方法還可以用來做相反的事情：在患上與過度炎症相關的疾病（比如類

風溼性關節炎

、克羅恩病和狼瘡）的患者中，將巨噬細胞切換到抗炎狀態。Mitragotri實驗室正在繼續探索這項技術的不同應用，包括將不同的藥物試劑裝入背包顆粒中，並測試它們結合和控制其他類型細胞的能力。

Mitragotri說，「改善藥物遞送是目前生物醫學研究的熱門話題，而細胞是最好的

載體

之一，這是因為它們可以穿過人體的防禦屏障，並能高精度地達到它們的靶標。將一個活的實體（比如活細胞）引入體內進行治療所面臨的最大挑戰是弄清楚如何在注射後控制它，讓它做你想讓它做的事情。這項研究是對一種新的體內控制細胞的方法進行了非常強有力的概念驗證，我們認為它可能為治療眾多不同疾病提供一個多功能的平臺。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：1.C. Wyatt Shields IV et al. Cellular backpacks for macrophage immunotherapy. Science Advances, 2020, doi:10.1126/sciadv.aaz6579.

2.'Backpacks' boost immune cells' ability to kill cancer
https://medicalxpress.com/news/2020-04-backpacks-boost-immune-cells-ability.html

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