巨噬細胞對機體健康到底有多重要?

本文中，小編整理了近期科學家們發表的多項重要研究成果，共同解讀巨噬細胞在機體健康中扮演的關鍵角色，分享給大家！

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【1】Nature子刊：增強巨噬細胞吞噬能力促進抗癌固有免疫反應和適應性免疫反應

doi：10.1038/s41467-020-15129-8

德克薩斯大學（UT）西南醫學中心的科學家們進行的一項新研究表明，一種免疫治療藥物組合可以促使一些免疫細胞吞噬癌細胞，並提醒其他細胞攻擊腫瘤，這種藥物的組合可以使患有一種叫做膠質母細胞瘤的致命腦癌的老鼠長期處於緩解狀態。這一發現發表近日發表在Nature Communications上，它可能會帶來新的治療方法，可能會顯著延長人類膠質母細胞瘤患者的生存期。即使使用目前最先進的治療方法，膠質母細胞瘤患者的平均生存期也只能延長15個月。

免疫系統有兩個分支：一個是先天免疫系統，這是一個進化較早的系統，它不斷地掃描身體，並通過一個稱為吞噬作用的過程"吃掉"外來入侵者，如細菌或病毒：另一個是適應性免疫，它提供了一個更有針對性和更強的反應，基於從以前接觸過的病原體中獲得的記憶。這些分支在一定程度上重疊：例如，先天免疫系統訓練適應性免疫系統，讓它知道如何利用遇到的潛在病原體來集中它的精力以對目標發動攻擊。

【2】Science子刊：給巨噬細胞披上背包使得巨噬細胞免疫療法成為可能

doi：10.1126/sciadv.aaz6579

在一項新的研究中，來自哈佛大學懷斯生物啟發工程研究所等機構的研究人員針對這個問題給出了一種新的解決方案：為巨噬細胞構建分泌細胞因子的「背包（backpack，即下文中的背包顆粒）」，從而讓它們在長達5天的時間內保持在腫瘤殺傷狀態，並且發現在侵襲性乳腺癌小鼠模型中，這可以延緩腫瘤生長，減少轉移。相關研究結果發表在Science Advances期刊上。

研究者表示，這項研究說明了巨噬細胞之美---它們是高度適應性的細胞，對環境中的刺激有很強的反應，但當它們接受到告訴它們做一些實際上對身體有害的刺激信號時，這也會成為一個問題，比如幫助癌症生長或轉移。我們證實通過這些背包顆粒提供持續的刺激，讓巨噬細胞保持在理想的狀態下是可行的。我們希望有一天這項技術可以用於治療各種與免疫功能障礙相關的疾病。

【3】Immunity：激活腫瘤相關巨噬細胞對抗癌症

doi：10.1016/j.immuni.2020.01.014

癌症免疫療法正在繼續革新患者護理手段，給患者帶來了希望和福音。然而，只有少數患者對治療有反應，這就推動了進一步解決免疫抑制腫瘤環境的策略的發展。在最近的一份報告中，Zhou等人開發了一種方法，通過阻止腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)清除垂死的腫瘤細胞來增強對腫瘤的免疫反應。

在腫瘤和全身，死亡的細胞被巨噬細胞清除。這些吞噬性免疫細胞通過無數的細胞表面受體識別死亡細胞，包括MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)。胞葬作用通常發生在靶細胞死亡的早期，在細胞內容物(例如，細胞碎片或DNA)釋放之前，這些內容物可以作為炎症刺激物。因此清除可預防的炎症有助於實體瘤的免疫耐受。

【4】Immunity：我國科學家揭示靶向巨噬細胞中的膽固醇代謝可清除病毒感染

doi：10.1016/j.immuni.2019.11.015

最近的證據表明膽固醇代謝和先天免疫之間存在關聯。在病毒感染後，巨噬細胞表現為膽固醇合成減少，同時包括I型幹擾素（IFN-I）在內的抗病毒基因表達增強。IFN-1可誘導25-羥基膽固醇積累，這會阻止病毒入侵。但是，尚不清楚其他膽固醇相關的代謝產物或酶是否調節先天免疫。在一項新的研究中，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所分子細胞科學卓越創新中心的王紅豔（Wang Hongyan）課題組和上海大學的魏斌（Wei Bin）教授合作篩選了調節膽固醇代謝的多種酶的表達水平，以更好地了解膽固醇代謝物如何抵抗病毒感染。相關研究結果近期發表在Immunity期刊上。

為了找到參與抗病毒感染的酶或相應的天然膽固醇代謝物，這些研究人員從感染了B型肝炎病毒（HBV）的患者和感染了水皰性口炎病毒（VSV）的小鼠中篩選了肝組織中差異表達的基因。7-脫氫膽固醇還原酶（7-dehydrocholesterol reductase， DHCR7）是一種將7-脫氫膽固醇（7-DHC）轉化為膽固醇的酶。攜帶Dhcr7突變的患者患有智力障礙。但是，DHCR7在先天免疫中的作用尚不清楚。這項新的研究表明敲除DHCR7基因或DHCR7抑制劑治療可以促進IRF3激活和I型幹擾素（IFNβ）的產生，從而在體內或體外清除多種病毒。

【5】Nature：局部更新的滑膜巨噬細胞為關節提供了保護屏障

doi：10.1038/s41586-019-1471-1

巨噬細胞被認為是慢性炎症疾病的誘因，如類風溼關節炎。然而，巨噬細胞在炎症性關節疾病中的確切起源和作用仍不清楚。近日來自德國的Gerhard Kronke在《Nature》上發表的最新研究中發現了一組在滑膜襯裡層（synovial lining）的CX3CR1+組織駐留巨噬細胞（CX3CR1+ lining macrophages，CX3CR1+滑膜襯裡層巨噬細胞）可通過緊密連接構成動態的類膜結構，形成免疫屏障，從而限制炎症反應。

在該研究中，研究人員使用fate-mapping方法結合三維光片螢光顯微鏡和單細胞RNA測序對健康和關節發炎中的巨噬細胞的組成、起源和分化進行了一個全面的時空分析，並研究這些巨噬細胞在關節炎的角色。研究人員發現由CX3CR1+組織駐留巨噬細胞組成的動態膜樣結構在滑膜襯裡形成一個內部免疫屏障，並在物理上隔離關節。這些形成屏障的巨噬細胞表現出上皮細胞特有的特徵，並通過嵌入滑膜組織的局部增殖的CX3CR1 -單核細胞池維持其數量。與招募的單核細胞來源的巨噬細胞不同，這些上皮樣CX3CR1+襯裡巨噬細胞為關節內結構提供一個緊密連接介導的屏障，從而限制炎症反應。

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【6】PNAS：增強巨噬細胞的抗炎性功能有望治療多種人類炎性疾病

doi：10.1073/pnas.1821601116

近日，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自伊利諾伊大學的科學家們通過研究鑑別出了一種特殊的分子開關，其能促進巨噬細胞清理因感染而殘留的細胞殘骸，而不是引發炎症和組織損傷。

巨噬細胞是機體中存在的一類特殊的免疫細胞，這些細胞能夠產生炎症，而且適度的炎症是非常有益的，因為炎症信號會將其它免疫細胞帶到特殊的位點來清除感染。然而，當炎症失控時就會引發一系列炎性疾病，從而引發過度的細胞和組織損傷，進而造成難以逆轉的惡性循環，當吞噬了細胞殘骸或促進炎症的外源性病原體後，巨噬細胞在降低炎症反應上扮演著非常關鍵的角色，而巨噬細胞能夠在兩種截然不同的角色之間來回切換的機制，目前研究人員並不清楚。

【7】Nat Cell Biol：新發現！抑制巨噬細胞死亡或有望治療風溼性關節炎！

doi：10.1038/s41556-019-0324-3

近日，一篇發表在國際雜誌Nature Cell Biology上的研究報告中，來自科隆大學等機構的科學家們通過研究鑑別出了一種引發風溼性關節炎的新型分子機制，研究者發現，巨噬細胞的死亡或會誘發風溼性關節炎的發生，此外研究者還揭示了A20蛋白抑制巨噬細胞死亡並保護機體抵禦風溼性關節炎的分子機制，相關研究有望幫助開發治療風溼性關節炎的新型療法。

風溼性關節炎是一種慢性進行性的炎性疾病，其影響著機體的關節，常會引起患者出現疼痛的隆起，進而導致骨質糜爛及關節變形；風溼性關節炎影響著大約1%-2%的人群健康，目前並沒有有效的療法，但服用抗炎性藥物能有效減緩大部分患者的疾病進展，研究人呢元尚不清楚引發該病的分子機制，因此理解該病的誘因或能幫助科學家們開發治療風溼性關節炎的新型療法。

【8】Science：揭示巨噬細胞自我犧牲保護我們免受細菌入侵機制

doi：10.1126/science.aau2818

隨著冬季臨近，免疫系統正在加班加點。腸胃炎可將最為強壯的人變成臥床不起的康復者。病毒正在幼兒園蔓延。今年的流感正在全面爆發。了解一群專門的免疫細胞---巨噬細胞---願意自我爆裂來告知其他細胞有關這種危險的信息可能會給人帶來一點安慰。但流感是一件奇怪的事情。相同的細菌和病毒不會以相同的強度攻擊每個人。一些人真的生病了，還有一些人並沒有患病。為什麼會這樣呢？當病毒和細菌入侵人體時，身體到底發生了什麼？

科學家們對這個問題很感興趣。其中之一是挪威科技大學分子炎症研究中心的Egil Lien教授。他是挪威研究細菌如何攻擊人類的權威專家之一。Lien沒有選擇最容易研究的細菌。他選擇專注於一種非常有害的稱為鼠疫耶爾森菌（Yersinia pestis）的細菌，它是黑死病爆發背後的罪魁禍首。是的，這種細菌在十四世紀殺死了歐洲三分之一的人口。鑑於這種細菌是一種非常具有欺騙性的細菌，Lien特別指出他將終生研究它。鼠疫耶爾森菌操縱人體免疫系統，從中隱藏起來，而且還會殺死人體免疫系統中使用的細胞。

【9】Science：巨噬細胞是維持乳腺幹細胞的活性所必需的

doi：10.1126/science.aan4153

在一項新的研究中，來自美國和荷蘭的研究人員著重關注一種被稱作Dll1的Notch配體，這是因為這種Notch配體在富含MaSC的乳腺上皮細胞（mammary epithelial cell， MEC）群體中高度表達。在乳腺上皮細胞中進行Dll1條件性敲除會導致乳腺發育期間的分支形態發生（branching morphogenesis）顯著延遲，而且會導致懷孕和哺乳期間的肺泡形成不足，這提示著Dll1介導的通路在乳腺發育中起著關鍵性的作用，相關研究結果發表在Science期刊上。

這些研究人員發現不論是處女小鼠還是懷孕小鼠，Dll1條件性敲除小鼠在不同的乳腺發育階段具有下降的MaSC數量。再者，他們利用Dll1報告小鼠發現Dll1表達富集在MaSC中，而且Dll1陽性MaSC要比Dll1陰性MaSC具有更大的再生潛力。對Dll1-Cre-ERT2；dTomato報告小鼠進行譜系追蹤揭示出Dll1陽性MaSC能夠產生乳腺基底細胞和管腔細胞。Dll1條件性敲除小鼠表現出顯著下降的乳腺巨噬細胞數量。乳腺巨噬細胞具有的分子特徵包括Wnt和Notch信號通路中的組分富集，這就使得它們不同於其他組織中的巨噬細胞。

【10】Cell Host Microbe：研究揭示巨噬細胞如何利用酸殺死病原體

doi：10.1016/j.chom.2018.04.013

巨噬細胞是機體防禦病原體的第一道防線，而吞噬體酸化是巨噬細胞清除病原體的必需步驟。近日來自奧地利科學院分子醫學CeMM研究中心等機構的研究人員在GiulioSuperti-Furga教授的帶領下發現碳酸氫鹽轉運體SLC4A7（巨噬細胞分化後會迅速大量表達）對吞噬體酸化是必需的。相關研究成果發表在Cell Host & Microbe雜誌上。

研究人員發現缺失SLC4A7會降低人巨噬細胞系對吞噬的珠子或者細菌的酸化能力，從而降低其胞內抗菌能力。野生型而非SLC4A7突變型的表型會影響運輸碳酸氫鹽的能力或者是細胞表面定位的能力。缺失SLC4A7會導致吞噬過程中細胞質酸度增加，這表明巨噬細胞中SLC4A7介導的、碳酸氫鹽驅動的對細胞質pH的維持對吞噬體酸化至關重要。（生物谷Bioon.com）

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