巨噬細胞:癌症治療最終方向

2015年4月8日 訊 /生物谷BIOON/ --巨噬細胞是免疫反應中的下遊效應關鍵的執行者，在癌症發生過程中，巨噬細胞同樣對於腫瘤微環境中的炎症反應具有重要的影響。近年來開發出的各類抗腫瘤療法（化療，放射性治療，靶向藥物，免疫療法等）其最終的效應大多是通過腫瘤相關巨噬細胞（Tumor Associated Macrophages，TAM）的功能實現的。由於化療與放療可能會對巨噬細胞產生雙面面的影響（好的方面：促進腫瘤的清除；壞的方面：耐藥性等）。因此，對TAM的深入了解對於我們發展腫瘤治療手段是十分必要的。

最近，來自義大利的科學家Alberto Mantovani與Paola Allavena針對TAM的相關研究進展做了比較全面的介紹，相關文章刊登在最近一期的《Journal of Experimental Medicine》雜誌上。

 

總述

總得來講，腫瘤微環境中遍布著大量的巨噬細胞（TAM），它們與腫瘤細胞，腫瘤幹細胞，表皮細胞，成纖維細胞以及T/B細胞，NK細胞等存在高度的相互作用。雖然理論上講巨噬細胞具有消滅腫瘤的能力，然而不斷有實驗證據表明TAM促進了腫瘤的惡化。

 

在腫瘤生長過程中TAM會發生大量的浸入，這一過程早就被認為是由單核細胞的聚集與增殖機制所調控的。然而最近在小鼠中的一項研究發現：許多組織中的巨噬細胞增殖事實上是獨立於其骨髓細胞的。這一發現使得我們需要重新審視腫瘤微環境中TAM的來源以及其穩態調控的機制。一些研究認為TAM的穩態是由局部組織的單核細胞的增殖所調控的，然而另外一些研究則認為循環流動的單核細胞是TAM的來源。

 

彈性與多樣性是巨噬細胞類型的兩大特點。目前的研究認為單核細胞主要由兩類構成：炎症性單核細胞（inflammatory monocytes）以及巡邏性單核細胞（patroling monocytes）。在進入腫瘤微環境成為TAM的過程中，趨化因子CCL2-CCR2信號通路扮演了十分重要的角色。

 

在穩態情形下，單核細胞分布在身體的不同部位，並且根據需要分化出不同的形態與功能特徵。最近的一些研究人員對其內在的分子機制進行了深入研究。例如，GATA-6被認為條控了腹腔巨噬細胞的生成，SPI-C對於脾臟紅髓部的巨噬細胞分化具有重要作用，等等。

 

而在遇到外界刺激的情形下（例如微生物入侵，組織損傷，細胞因子信號以及代謝產物等），單核細胞/巨噬細胞則會經歷「功能重建」的過程。類似於CD4+ T細胞，巨噬細胞也分為M1，M2類型，分別參與了Th1與Th2的免疫效應過程。

 

特殊的是，局部組織以及腫瘤也會對巨噬細胞的功能產生影響。它們主要通過一些特定的細胞因子（比如TGF-b，CSF-1等）起到影響巨噬細胞的作用。鑑於巨噬細胞在腫瘤發生中的重要作用，我們需要對其功能的實現以及調控機製做深入的研究，以期尋找新的抗腫瘤靶點。

 

癌症療法的"陰-陽"兩面

圍繞癌細胞進行的癌症療法通過直接影響TAM的活性，或者通過調整腫瘤微環境的狀態，起到影響其功能的目的。然而，TAM有時會促進癌症的清除，而有時則會加速癌症的惡化與病人的耐藥性。

 

化療

 

不可否認的是，在臨床上化療手段確實有「兩面」的效果。雖然其內在的機制至今仍不完全清楚，但很多研究都指出免疫細胞，尤其是TAM參與了這一過程。理論上，化學藥物通過阻斷腫瘤細胞的增殖或存進腫瘤細胞凋亡起到遏制腫瘤發生的目的，然而這卻無意中引發了「組織損傷」。機體會將這種腫瘤特異性的損傷誤認為正常組織的受損，然後不可避免地啟動由TAM主導的組織損傷修復機制。而這一效應的結果則是腫瘤會快速增長，並且患者會出現抗腫瘤化學治療的耐藥性。

 

靶向治療

 

不論靶向藥物設計的多麼精準，在實踐中它們還是會有意無意地影響免疫反應。Imatinib就是典型的其中一種靶向藥物。在胃腸道間質瘤中，患者腫瘤組織中會有強烈的M1型的TAM反應，這對於腫瘤的清除很有效（雖然在其它腫瘤中並沒有出現）。但在小鼠模型中，經過Imatinib治療後，該藥物通過抑制CSF1R-CSF1信號通路降低了TAM的數量，同時通過上調C/EBP信號通路將M1型的TAM反應轉變為M2型的TAM反應。這種反應也出現在接受Imatinib治療的患者身上。這一結果表明Imatinib間接地抑制了TAM清除腫瘤的能力。

 

放射性治療

 

經過放射後，大量的髓系淋巴細胞增殖，同時釋放大量炎性信號（IL-1）以及免疫抑制信號（TGF-b）。而不幸的是，巨噬細胞的大量聚集會導致腫瘤的復發。這與化療後TAM引導的組織損傷修復情形十分相似。

 

巨噬細胞靶向修復

目前有兩類常用的用於靶向修復單核細胞：抑制其聚集/直接殺傷；再教育（reeducation）。TAM的柔性使得可以設計合適的方法對其進行重置，從而變為抗腫瘤的有效武器。其中一類有效的刺激因子為IFN-γ，它是一類Th1細胞因子。臨床上的實驗已經證實IFN-γ對於引導卵巢癌免疫反應療效顯著，而且沒有明顯副作用。

 

另外，如一些細菌類似物，TLR的激活劑等也在臨床前與臨床的試驗中。一種完全人源化的CD40阻斷型抗體CD40配合化療在治療胰腺癌病人的臨床試驗中效果顯著。在小鼠胰腺癌模型中，CD40阻斷型抗體能夠有效提高APC表面MHC-II與CD86的表達量。在其它方面，有一些趨化因子可以促進巨噬細胞向腫瘤微環境中遷移。

 

根據以上內容，作者提出了圍繞TAM設計新的癌症治療手段的新觀點。 （生物谷bioon.com）

 

本文系生物谷原創編譯整理。歡迎轉載！轉載請註明來源並附原文連結。更多資訊請下載生物谷資訊APP。

 

PMC:

 

PMID:

 

The interaction of anticancer therapies with tumor-associated macrophages

 

Alberto Mantovani and Paola Allavena

 

Macrophages are essential components of the inflammatory microenvironment of tumors. Conventional treatment modalities (chemotherapy and radiotherapy), targeted drugs, antiangiogenic agents, and immunotherapy, including checkpoint blockade, all profoundly influence or depend on the function of tumor-associated macrophages (TAMs). Chemotherapy and radiotherapy can have dual influences on TAMs in that a misdirected macrophage-orchestrated tissue repair response can result in chemoresistance, but in other circumstances, TAMs are essential for effective therapy. A better understanding of the interaction of anticancer therapies with innate immunity, and TAMs in particular, may pave the way to better patient selection and innovative combinations of conventional approaches with immunotherapy.