巨噬細胞是人體重要的免疫細胞，在癌症的微環境中處於主導地位。但是往往，它在微環境中發揮著促腫瘤作用，其抗腫瘤潛能受到限制。
人體內的清道夫 —— 巨噬細胞
巨噬細胞吞噬和殺死腫瘤細胞的能力被周圍微環境中存在的抑制信號和其表型所抑制，在這些抑制信號中研究最多的是被惡性細胞過表達的抗吞噬分子CD47。但是，各國科學家們在小鼠腫瘤模型中發現：通過抗體阻斷CD47活性的幹擾不足以激發巨噬細胞抗腫瘤反應。當腫瘤缺失表達CD47也不足以誘導巨噬細胞抗腫瘤反應。
在這種情況下，人們發現巨噬細胞抗腫瘤活性的缺失並不僅僅是因為CD47的抑制！那到底是什麼原因呢？
這個答案被賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院醫學博士Gregory L. Beatty發現，研究結果今日發表在《自然免疫學》雜誌上。在文中Gregory L. Beatty提到一種受體激動劑 —— CpG，在這一過程中起到了關鍵的作用！
癌細胞一般通過表達CD47來阻止巨噬細胞攻擊它們。但是，僅僅阻斷像CD47這樣的抑制信號並不足以「說服」巨噬細胞攻擊癌症。本實驗，研究小組發現可以通過兩個信號來達到這一目的。
首先，需要一個信號來激活它們：一種受體激動劑 —— CpG，研究發現CpG的刺激可以幫助巨噬細胞繞過CD47；第二個信號是CD47抑制劑，它可以抑制CD47對巨噬細胞的抑制作用。
CpG植入小鼠腫瘤細胞的後續治療計劃
抗腫瘤活性抑制信號CD47
很早之前，科學家就發現腫瘤中的巨噬細胞不僅阻止T細胞等攻擊腫瘤細胞，還會分泌生長因子滋養腫瘤細胞，促進腫瘤血管的生成，導致癌細胞轉移擴散。
參與抑制巨噬細胞抗腫瘤活性的一個主要抑制信號是CD47，它在多種實體惡性腫瘤細胞上過度表達。但是研究小組通過實驗發現，抑制CD47不足以使的巨噬細胞釋放抗腫瘤活性，而巨噬細胞發揮抗腫瘤功能還需要激活表型，研究小組瞄準了一種激動劑CpG。
腫瘤植入後第10天開始使用CpG等治療腫瘤（柱形面積顯示腫瘤體積在第14天相對於CpG治療前的百分比變化）
抗腫瘤活性激動劑CpG的發現
接下來，研究小組通過實驗開始評估CpG對小鼠體內腫瘤的抗腫瘤活性。在第10天開始在小鼠腹腔注射CpG，每隔一天重複給藥，共5劑。實驗發現在兩種獨立的腫瘤模型中，CpG治療均能有效抑制腫瘤生長。雖然腫瘤最終復發，但CpG顯著延長了小鼠的總生存期。
Gregory L. Beatty說：「事實證明，巨噬細胞在開始工作之前需要做好準備，單純的抑制解決不了問題！這就解釋了為什麼針對實體腫瘤可能無法單獨使用CD47抑制劑進行治療。」
研究小組使用CpG來激活巨噬細胞後發現，即使不需要免疫T細胞，CpG也能迅速誘導腫瘤縮小，抑制腫瘤生長，延長小鼠的生存時間。
TCa循環的代謝重聯支持CpG活化巨噬細胞的氧化表型和抗腫瘤活性
未來研究方向
出乎意料的是，他們還發現，即使在CD47水平較高的情況下，活化的巨噬細胞也能夠吞噬癌細胞。這一研究結果讓人們了解到巨噬細胞在抗癌方面的作用，它的部分生物學特性是由腫瘤微環境中得刺激和抑制信號決定，但這還遠遠不夠！
近日《科學轉化醫學》雜誌報導了一個奇觀：在結腸癌小鼠模型中注射了被標記的PD-1抗體的5分鐘後，這些抗體就來到了腫瘤周圍的T細胞上。 但在隨後的幾分鐘後，這些被標記的抗體都聚集在巨噬細胞內。
巨噬細胞竟然吞噬PD-1抗體，擾亂免疫治療。所以面對「搗亂」的巨噬細胞，對於它的研究還有很長一段路要走！
作者簡介：
通訊作者：Gregory L. Beatty —— 賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院醫學博士
Beatty博士的臨床專長是治療胃腸惡性腫瘤（包括胰腺，食管癌和結腸癌）的早期臨床試驗。 他領導了第一項胰腺癌CD40免疫治療的臨床研究，這是人類對吲哚胺2,3脫氧酶新型抑制劑的首次人體研究，目前正在研究用於胰腺癌的新型T細胞過繼治療。 除了研究治療胃腸道惡性腫瘤的免疫治療之外，Beatty博士的臨床研究還致力於將新的成像策略轉化為臨床，以了解對免疫療法的治療反應。 他的研究還與放射腫瘤學合作，以了解放射線對激活針對胰腺癌的免疫應答的作用。 基於支持胰腺癌免疫治療作用的早期臨床研究結果，Beatty博士的實驗室正在使用癌症的臨床前模型，以促進我們對免疫系統在調節腫瘤生物學中的作用的理解，其主要目標是為新型免疫治療藥物的開發提供信息，用於臨床治療。
參考文獻：
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