研究發現IGF2R調控「質子改道」賦予巨噬細胞抗炎潛能

2020-12-01 生物谷

 

中國科學院上海營養與健康研究所研究員王瑩、時玉舫課題組在Science Advances上，在線發表了題為IGF2R-initiated proton rechanneling dictates an anti-inflammatory property in macrophages的研究論文。該研究闡明了胰島素樣生長因子2（insulin like growth factor 2，IGF2）分別通過激活胰島素樣生長因子2受體（insulin like growth factor 2 receptor，IGF2R）和胰島素樣生長因子1受體（insulin like growth factor 1 receptor，IGF1R）賦予巨噬細胞抗炎和促炎潛能的新機制，揭示了胰島素樣生長因子家族成員調控天然免疫記憶的核心規律。

2019年，該課題組在Cell Metabolism上報導了其在幹細胞研究領域的新發現。低氧處理的間充質幹細胞藉以IGF2，預編程巨噬細胞的氧化磷酸化代謝傾向性並決定其抗炎特性，有效抑制自身免疫性疾病。在此基礎上，營養與健康所博士王雪楓等發現，IGF2對自身免疫性疾病的治療作用與對巨噬細胞的調控與劑量密切相關——低劑量IGF2促進抗炎巨噬細胞的形成從而緩解疾病，高劑量IGF2有利於促炎巨噬細胞的形成而加重疾病。鑑於IGF2與IGF2R的親和力高於其與IGF1R的親和力，IGF2雙向調節自身免疫性疾病的特性可能與其差異性激活IGF1R和IGF2R有關，為此，研究人員構建了髓系細胞條件性敲除IGF1R或IGF2R的小鼠，並證明IGF2對抗炎巨噬細胞的調控依賴於IGF2R，而其對促炎巨噬細胞的調節則主要依賴於IGF1R。一系列機制研究證明，低劑量IGF2優先結合IGF2R，誘導IGF2R向細胞核內化，核內IGF2R促進GSK3α/β與染色質結合以激活Dnmt3a表達，維持V型ATP酶相關基因的高甲基化狀態，從而抑制V型ATP酶表達，導致溶酶體酸化受限，積累在細胞質中的H+以順化學梯度方式進入線粒體膜間隙，推動氧化磷酸化，賦予巨噬細胞抗炎記憶。研究人員將該H+向溶酶體內化受限，轉而進入線粒體膜間隙的過程，命名為質子改道（proton rechanneling）。

此外，研究還發現，高劑量IGF2不僅結合IGF2R，而且可快速激活IGF1R-AKT信號通路，通過磷酸化GSK3α/β並抑制其功能，阻斷質子改道，促進有氧糖酵解，使巨噬細胞具有促炎功能；靶向性激活IGF2R，賦予巨噬細胞抗炎記憶，顯著抑制腹膜炎和炎症性腸病。研究顯示，天然免疫具有強大的免疫調控能力，維持正常機體的免疫穩態，在代謝性疾病、癌症、感染等方面發揮重要作用。天然免疫調控的持續性及是否有適應性免疫的相似的記憶，是學界關注的熱點。該研究發現，IGF2R靶向活化引起質子在溶酶體和線粒體中的重分布機制及其在決定巨噬細胞抗炎特性中的關鍵作用，為理解天然免疫及自身免疫性疾病和炎症性疾病治療調控了新的靶標和治療策略。(生物谷Bioon.com）

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