科學家從細胞水平研究癌症免疫療法的副作用

2021-01-09 中華人民共和國科學技術部

　　利用免疫系統對抗腫瘤的癌症療法面臨著越來越多的困難，其中包括有時帶來的危險副作用。
　　眾所周知，CAR-T細胞療法的一個常見危害是劇烈的炎症反應，它會引發從高燒到器官衰竭的各種症狀。近日，來自中國醫學科學院一個科學家團隊試圖解開在細胞水平上這種反應所發生的事情，以期找到阻止它的方法。
　　CAR-T細胞療法始於科學家對癌症患者自身T細胞進行的基因改造，使它們靶向癌細胞上的特定蛋白並摧毀癌症。這種療法最初用於治療血癌，現在已被批准用於治療某些白血病和淋巴瘤，目前也在一系列實體腫瘤的臨床試驗中進行測試。這種療法已經挽救了一些晚期癌症患者的生命，並激發了研究人員尋找其他基於免疫的治療方法，以及使CAR-T細胞治療更加有效的方法。
　　但是從該療法誕生的初期，醫生和科學家們發現CAR-T細胞療法會引起劇烈而令人恐懼的副作用，發生這種過度炎症反應時，免疫細胞會分泌出過剩的細胞因子，它們對人體的不同部位都具有毒性，包括心臟和大腦。細胞因子釋放症候群（CRS）的發生率取決於CAR-T療法所針對的癌症類型。大約90％接受治療的白血病患者都出現了某種程度上的CRS，並且在接受免疫療法的急性白血病患者中，約有四分之一到一半的患者出現了較嚴重的CRS症狀。
　　隨著時間推移，使用CAR-T細胞療法的醫生可以更好地控制CRS，他們找到了快速治療CRS的方法，而且不會削弱免疫療法的抗癌能力。 美國賓夕法尼亞大學的腫瘤學家和癌症生物學家Saar Gill表示，使用CAR-T細胞療法卻不引起CRS的情況下，對患者的治療將更加容易。Gill說：「現在患者們在接受免疫細胞後通常需要住院幾天，如果能降低CRS風險，我們甚至可以在門診開展CAR-T治療。」
　　為了破譯CAR-T細胞和它們靶向癌細胞之間的相互作用並探索可能導致細胞因子泛濫的原因，中國醫學科學院（CAMS）的研究團隊將經過修飾的免疫細胞暴露在實驗室培養的患者白血病細胞中。不出所料，CAR-T細胞破壞了癌細胞。但CAMS研究團隊負責人、腫瘤免疫學家Bo Huang表示，這種相互作用也促使CAR-T細胞釋放的兩種蛋白質（穿孔蛋白和顆粒酶B）超過正常水平的三到四倍。眾所周知，穿孔蛋白會在腫瘤細胞膜上打孔，而顆粒酶B則能激活另一種在細胞膜上打孔的蛋白質——消皮素E（gasdermin E）。Huang的研究團隊觀察到，CAR-T細胞引發的一系列事件迫使癌細胞膨脹和破裂，這是一種稱為pyroptosis的細胞死亡形式。該團隊在Science Immunology上報導說，這反過會釋放出能夠激活巨噬細胞的分子，而巨噬細胞會大量產生導致CRS的有害細胞因子。

　　Huang和他的同事通過小鼠研究進一步發現，在CAR-T細胞治療過程中，阻止gasdermin激活可以抑制CRS。 Huang說，另一種潛在的策略是消耗掉產生大量有害細胞因子的巨噬細胞，這種方法對小鼠起作用。他補充說：「最終，我們的目標是在不影響CAR-T殺傷癌細胞能力的情況下抑制CRS。」
　　Gill說，將這種療法安全地用於人體仍然是理論上的事情。 但他認為，這項研究工作確實提供了有關CAR-T細胞治療期間免疫細胞與腫瘤細胞之間相互作用非常有趣的啟示。 史丹福大學癌症免疫學和免疫療法項目負責人Crystal Mackall提出了一個問題，這項研究是否能夠闡述在CAR-T細胞治療期間CRS引起的神經系統副作用，如有些患者會感到困惑、神志不清甚至暫時無法說話。 Mackall說：「患者們的神經被鎖定。」 她想知道這些新發現是否可以幫助解釋這些神經毒性作用，這仍是一個尚待確定的事情。
論文連結：https://immunology.sciencemag.org/content/5/43/eaax7969

相關焦點

  • 科學家發現基於納米生物學技術的新型癌症免疫療法
    Suppresses Tumor Growth and Potentiates Checkpoint Inhibition」，來自西奈山醫院等機構的科學家們通過研究在新型癌症免疫療法開發上取得了重大進展，文章中，研究人員通過對天然分子進行生物工程化修飾所產生納米生物微型材料與治療性組分進行配對，隨後訓練機體的先天性免疫系統來消滅腫瘤細胞。
  • 腫瘤免疫療法的副作用是什麼?這些副作用是如何產生的?
    鑑於這一類癌症療法在有響應的病人身上的療效是無可爭議的，所以專家們近期著手研究怎樣在不影響療效的情況下，減少免疫相關不良事件的發生。 免疫療法，尤其是免疫檢查點抑制劑，把癌症治療推向了新的高度，它的理念是靶向癌症病人的免疫細胞而不是癌細胞。免疫檢查點抑制劑鬆開T細胞的制動，如此T細胞可對癌細胞發動免疫進攻。
  • Nanoscale:新型納米疫苗可增強癌症免疫療法的效應 降低副作用
    ，其可以幫助開發出治療癌症免疫療法的新方法而且降低療法的副作用；這種納米疫苗可以有效運輸特殊的DNA序列至免疫細胞中，這種來源於細菌DNA中的序列可以被用來誘發機體的免疫反應，同時該疫苗還可以保護機體中的DNA免於被破壞。
  • 腫瘤免疫療法為何獲得諾貝爾獎?真能攻克癌症?專家詳解
    國慶長假期間，眾人矚目的2018諾貝爾獎終於揭開面紗，與我們生活關係最密切的可能就是其中的生理學或醫學獎：熱門了多年的腫瘤免疫療法終於得獎了！獲獎者為美國科學家詹姆斯艾利森和日本科學家本庶佑。那麼，所謂腫瘤免疫療法到底是什麼？兩位獲獎科學家又在其中做出了什麼貢獻？
  • CNS:近期癌症免疫療法突破性研究成果一覽
    如今，治療癌症的免疫療法是人們非常關注的一個熱點領域，那麼近年來癌症免疫療法研究領域又有哪些突破性的研究成果呢？ 本文中小編盤點了CNS近期癌症免疫療法相關的研究成果，與各位一起學習！【1】Nature：癌症免疫療法 「新燃料」——微生物群！
  • 免疫療法:戰勝癌症故事裡的「天使」?「魔鬼」?
    Allison和Tasuku Honjo分別發現和研究了一種可以作為免疫系統「剎車」的蛋白質，這兩種蛋白質具有不同的作用機制，可以抑制人體的免疫細胞攻擊腫瘤細胞！免疫療法正在締造癌症治療史的「神話」！免疫療法區別於傳統的腫瘤治療方法，主要是通過增強免疫系統中某些成分的活性或者解除癌症細胞對免疫系統的抑制來發揮作用。
  • Nat Commun:科學家有望預測癌症免疫療法的成功率!
    2020年3月14日 訊 /生物谷BIOON/ --抗癌療法令人沮喪的一點就是，目前並沒有一種藥物適合所有癌症患者，大多數藥物都能對某些患者群體有效，但對相同類型癌症的其它患者似乎並沒有治療效果，近日，一篇發表在國際雜誌Nature Communications上的研究報告中，來自魏茨曼科學研究所等機構的科學家們通過研究識別出了新型的標誌物，其或能幫助預測哪些患者對免疫療法能產生更為積極的反應
  • Nature | 從基礎研究到藥物研發「癌症環境免疫療法」
    其中，一篇是基礎性研究，另一篇是轉化性研究。他們起初懷疑是CD8+ T細胞，也稱作「殺手」細胞，介導了這一作用。但是，當他們用遺傳學的方法在小鼠的CD8+ T細胞上敲掉TGF-β受體的表達時，發現這對癌症生長並無影響。接下來，他們想另外一種T細胞CD4+ T細胞，也稱作「輔助性」T細胞，是否能夠闡釋這種癌症生長抑制現象。果然，在小鼠的CD4+ T細胞上敲掉TGF-β受體的表達時，小鼠腫瘤生長受到嚴重抑制。
  • Nat Med:如何更有針對性地使用癌症免疫療法並提高其治療成功率?
    2018年6月22日 訊 /生物谷BIOON/ --如今，越來越多的醫生都通過刺激患者的免疫系統來幫其對抗癌症，日前，一項刊登在國際雜誌Nature Medicine上的研究報告中，來自巴塞爾大學醫學院的科學家們通過研究開發了一種新方法來預測患者接受癌症療法的成功率。
  • 《Nature》發布癌症免疫療法新突破:CRISPR構建更有效的CAR-T細胞
    ，從而引發潛在的遺傳副作用。來自紀念斯隆—凱特琳癌症中心（MSK）的研究人員利用CRISPR-Cas9技術構建了更有效的第二代CAR-T細胞。CAR-T全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效的新型細胞療法，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。
  • 如何通過靶向作用癌症幹細胞來釋放免疫療法的抗癌潛能!
    2020年8月21日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Cell Stem Cell上題為「Unleashing Immunotherapy by Targeting Cancer Stem Cells」的研究報告中，來自美國國立衛生研究院等機構的科學家們通過研究揭示了如何通過靶向作用癌症幹細胞來釋放免疫療法的潛力，文章中，研究人員通過對頭頸鱗狀細胞癌
  • 癌細胞是「最聰明的細胞」，如何發現它？免疫療法會揭開它的面具
    隨著癌症醫療技術突飛猛進，現在我們開始進入不再談癌色變的時代。特別是免疫療法的出現，讓更多癌症晚期的患者受益，不僅延長他們的生存期限，還提高了他們的生活質量。近期，免疫療法又傳來可喜的消息。來自瑞典的卡羅琳斯卡研究所研究出一種新的免疫療法，這將為更多癌症患者帶來希望。
  • Nat Med:如何更有針對性地使用癌症免疫療法並提高其治療成功率?
    2018年6月22日 訊 /生物谷BIOON/ --如今，越來越多的醫生都通過刺激患者的免疫系統來幫其對抗癌症，日前，一項刊登在國際雜誌Nature Medicine上的研究報告中，來自巴塞爾大學醫學院的科學家們通過研究開發了一種新方法來預測患者接受癌症療法的成功率。
  • CAR-T細胞免疫療法副作用可被抑制
    ，而根據英國《自然·醫學》雜誌28日在線發表的兩項獨立小鼠研究，歐洲與美國的科學家證明，在加上白介素-1（IL-1）抑制劑後，CAR-T細胞免疫療法將可以更安全，應用範圍也更廣。其本質是一種基因修飾自體T細胞的免疫治療，也是使用患者自己的T細胞進行的「定製化治療」。近期，有兩種類型的CAR-T細胞療法獲批用於治療極其難治的癌症形式，另外還有更多類型在臨床試驗中顯示出治療效果。然而，這些治療存在嚴重的潛在副作用——可引起死亡的神經毒性和細胞因子釋放症候群（CRS），這些仍是有待克服的主要挑戰。
  • 癌症免疫療法被指誇大宣傳 未審先治成公開秘密
    癌症免疫療法，被宣稱為除了手術、化療、放療之外的癌症治療法，被一些醫院譽為「第四類癌症治療技術」。　　這項神奇的療法到底是什麼？中南大學湘雅醫院腫瘤科主任鍾美佐教授說，目前臨床上所用的免疫療法有細胞療法和體液免疫療法，應用最多的是細胞療法，如嵌合抗原受體T細胞免疫療法簡稱細胞免疫治療。細胞免疫治療是通過體外方式補充或者強化體內原有的免疫系統，從而讓免疫系統 強大到足以殺死腫瘤細胞。
  • 數百家醫院推出癌症免疫療法 專家:這是謀財不害命的騙局
    中南大學湘雅醫院腫瘤科主任鍾美佐教授說，目前臨床上所用的免疫療法有細胞療法和體液免疫療法，應用最多的是細胞療法，如嵌合抗原受體T細胞免疫療法簡稱細胞免疫治療。細胞免疫治療是通過體外方式補充或者強化體內原有的免疫系統，從而讓免疫系統強大到足以殺死腫瘤細胞。　　新華社記者在湖南、浙江等地調研發現，很多醫院都在開展癌症免疫治療。
  • 癌症免疫療法是否能夠消除早期癌症
    點擊查看 癌症免疫學研究者中心目前正在探索癌症治療的一個革命性方法——免疫療法的拓展應用。免疫療法是未來治療癌症的發展趨勢，麻省總醫院癌症中心、癌症免疫學中心主任Nir Hacohen博士說，「癌症治療已經進入了一個嶄新的時代——免疫療法時代。」
  • PNAS:科學家發現新型抗原肽 或加速癌症免疫療法的開發
    2014年3月19日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，來自荷蘭烏得勒支大學等處的研究人員通過利用一種新方法鑑別出了一些未知的抗原肽，這些抗原肽是科學家們一直在尋找的，新型未知抗原肽的發現對於未來研究者們開發新型疫苗以及癌症的免疫療法提供了新的希望，相關研究刊登於國際雜誌PNAS上。
  • 離治癒癌症又近一步！免疫療法，將改寫癌症治療
    今年1月，癌症治療領域發生了一件激動人心的大事——世界頂級期刊《Nature》雜誌連發3篇關於腫瘤免疫療法的研究，它們都講的一個東西：免疫療法迎來重大突破，我們離治癒癌症又近了一大步!2018年，腫瘤免疫療法榮獲諾貝爾生理學和醫學獎，足以證明全球科學界對這一治療方法的肯定。這僅僅只是免疫療法的起點，作為一種剛剛誕生的治療方法，不久的將來，免疫療法或許真的可以治癒癌症!除了療效之外，免疫療法能獲獎的另一個更重要原因是，它徹底改變了以往人們對癌症的看法。在免疫療法誕生之前，人們治療癌症的想法都很簡單粗暴。
  • 抗癌藥物發展的「三大革命」:化療、靶向治療、免疫療法
    抗癌藥物發展到目前為止，先後出現三次大革命: 第一次是細胞毒性化療藥物，第二次革命是「靶向治療」，第三次革命是免疫療法。免疫療法的成功不僅革命性地改變了癌症治療的效果，而且會革命性地改變治療癌症的理念。相對來說，免疫療法是真正的抗癌革命，是解決癌症的最合理手段。