...深度解讀!如何通過靶向作用癌症幹細胞來釋放免疫療法的抗癌潛能!

2021-01-21 生物谷

2020年8月21日 訊 /生物谷BIOON/ --近日，一項刊登在國際雜誌Cell Stem Cell上題為「Unleashing Immunotherapy by Targeting Cancer Stem Cells」的研究報告中，來自美國國立衛生研究院等機構的科學家們通過研究揭示了如何通過靶向作用癌症幹細胞來釋放免疫療法的潛力，文章中，研究人員通過對頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）進行研究識別出了殘留的癌症幹細胞（CSCs）或許會作為癌症對免疫療法耐受的機制，靶向作用CSCs或有望增強免疫療法的效率從而減少腫瘤的復發和轉移的發生。

每年全球有超過60萬新發的頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者，其發病率排名全球第六，HNSCC患者的5年存活率僅有63%，這是因為患者對當前可用的療法反應有限，而且患者經常會出現疾病復發；而最近免疫療法有望給HNSCC的治療帶來革命性的變革，但不幸的是，僅有不到20%的患者會對免疫檢查點阻滯劑（ICB）產生反應，ICB主要會通過阻斷PD-1來發揮作用，但其往往並不能產生持久的反應，目前研究人員迫切需要開發出新方法來實現患者持久性的治癒和疾病不復發。

圖片來源：Ramiro Iglesias-Bartolome.Cell Stem Cell,doi:10.1016/j.stem.2020.07.017

HNSCC是一種異質性的癌症病變，而癌症幹細胞往往被認為是一群分化不良的細胞群，其負責維持腫瘤的長期生長，並介導對療法的耐受，由於這些特性的存在，消除CSCs或許就有望幫助增加免疫療法的效率並實現患者持久性的反應。這篇綜述報告中，研究人員就深入解析了在HNSCC中免疫療法和靶向作用CSC之間的關聯。利用細胞追蹤技術，研究者表示，HNSCC的CSCs就能代表一類不同的細胞群體，其主要特點就是能表達BMI1，研究者利用4-硝基喹啉-1氧化物（4NQO）化學誘導的HNSCC模型進行研究，評估了組合性免疫療法對BMI1+CSC群體的而影響，當利用順鉑和抗PD-1治療後，研究者表示，雖然這種聯合療法能減少舌頭HNSCC的病變和轉移，但BMI1腫瘤細胞或許會被優先誘導細胞凋亡，從而促使腫瘤中的BMI1+CSCs富集，最終介導癌症的復發，這或許就表明，通過消除BMI1+CSCs就能增加聯合免疫療法的效率，的確，在HNSCC中遺傳性地敲除BMI1+或利用小分子對其進行抑制或能增加腫瘤免疫細胞的浸潤並有效增加順鉑和抗PD-1療法對癌細胞的殺滅效果，就能進一步減少腫瘤的生長並抑制其轉移，此外，相比單獨使用組合性免疫療法而言，靶向作用BMI1+CSCs就會減少HNSCC的復發。

研究者Jia及其同事通過研究發現，抑制BMI1或會導致細胞溶質中雙鏈DNA損傷的積累，反過來還會刺激STING通路並激活幹擾素信號、增加幹擾素調節的趨化因子的表達，包括CCL5， CXCL9， CXCL10和CXCL11，這些趨化因子能夠促進CD8+ T細胞的招募；研究者指出，通過BMI1對細胞衰老程序的抑制或可能會促進癌症免疫逃逸，在這種情況下，BMI1抑制劑或許就能扮演單一製劑的角色，或與順鉑聯合使用來誘發DNA的損傷，BMI1的缺失往往被認為與T細胞衰老有關，這就提示，短期BMI1的抑制或會暴露HNSCC CSC的弱點，而BMI1抑制劑或會對T細胞產生長期的不利效應，實際上，Bmi1敲除的小鼠會表現出CD4+ CD8+胸腺細胞水平較低，而研究人員或許應該將這些結論轉化到臨床應用中去。

最後研究者表示，參與到免疫逃逸中的CSCs或能為開發靶向性藥物提供新的思路，儘管如此，對CSCs進行更好地追蹤並尋找新型標誌物或許能改善科學家們尋找精準治療性製劑的能力，以及有效區分正常細胞和癌細胞的水平，當前研究人員在腫瘤生物學中使用單細胞技術或能改善對CSCs的識別和追蹤，這對於後期開發新型療法應用於治療癌症非常關鍵且重要。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Ramiro Iglesias-Bartolome，J. Silvio Gutkind.Unleashing Immunotherapy by Targeting Cancer Stem Cells, Cell Stem Cell, 6 August 2020, Pages 187-189, doi:10.1016/j.stem.2020.07.017

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