Nature | 從基礎研究到藥物研發「癌症環境免疫療法」

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以免疫檢查點阻滯（Immune Checkpoint Blockade, ICB）為代表的癌症免疫療法（Cancer immunotherapy）的出現給癌症治療領域帶來革命性的變革。一些對傳統化療、放療以及靶向治療沒有應答的癌症患者，在接受PD-1/PD-L1抗體或者是CTLA-4抗體治療後，獲得了非常理想的預後【1】。但是，大量的臨床試驗顯示，除了部分非小細胞肺癌以及黑色素瘤等類別的癌症患者受益於免疫檢查點療法，絕大多數類型的癌症患者對免疫檢查點療法沒有很好的應答【2,3】。因此，生命科學界以及醫藥界都在積極探尋新的腫瘤免疫療法。

2020年10月21日，紀念斯隆凱特琳癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫學家Ming O. Li教授在Nature雜誌上發表兩篇「背靠背」文章TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer 和Caner immunotherapy via targeted TGF-β signaling blockade in TH Cells。其中，一篇是基礎性研究，另一篇是轉化性研究。

據Ming O. Li教授介紹，大多數免疫療法，包括免疫檢查點阻滯和CAR-T療法，都以致力於激活免疫系統直接殺傷癌細胞為抗癌手段。但是，腫瘤的生長繁衍也需要一個支撐環境，或者說是「避風港」。比如，它們需要血管組織來提供營養。那麼是否可以通過免疫靶向這些「避風港」來間接殺死癌細胞？Ming O. Li教授團隊的兩篇Nature論文告訴我們這種想法是可行的。

我們知道，免疫系統能精確識別並清除有害病原體，但這並不是免疫系統保護機體免受病原體侵害的唯一途徑。免疫系統也能通過促進受傷組織的癒合，從而阻止病原體在體內「生根」。免疫系統的這種促進組織癒合的功能同樣也能運用到抗腫瘤上。Ming O. Li教授的團隊發現，通過激活免疫細胞來啟動癌細胞周圍的組織修復，從而抑制腫瘤的生長。在此過程中，「滋養」癌細胞的血管組織會像樹枝一樣被「修剪」，從而導致癌細胞因飢餓而死亡。Ming O. Li教授稱這種療法為「癌症環境免疫療法 (Cancer Environment Immunotherapy)」。

阻斷輔助性T細胞上TGF-β信號通路，引發傷口癒合反應，從而重塑腫瘤血管生成導致癌細胞飢餓死亡

為了理解傷口癒合過程是如何遏制癌症生長的，我們可以想像一個人被刀劃傷其傷口癒合的過程。起先，受傷的地方會發生炎症反應——變紅，變熱且腫脹起來。在傷口癒合的這個階段，血管組織會擴張到傷口附近且免疫細胞會聚集到傷口殺滅能引起感染的微生物且清除細胞碎片。但是之後，傷口會逐漸被新鮮組織所填充且炎症反應會消退。TGF-β是傷口癒合過程中一個重要的細胞分子，它會隨著炎症周期而漲退。在因癌細胞生長所導致的組織損傷環境中，TGF-β持續存在且使癌細胞生長更加惡劣。而Ming O. Li教授團隊之前的研究就發現，阻斷免疫細胞T細胞上的TGF-β表達，會抑制腫瘤的發生【4-6】。Ming O. Li教授團隊想繼續探索具體是哪種細胞在TGF-β信號阻斷的情況下介導了癌細胞生長抑制的作用。他們起初懷疑是CD8+ T細胞，也稱作「殺手」細胞，介導了這一作用。但是，當他們用遺傳學的方法在小鼠的CD8+ T細胞上敲掉TGF-β受體的表達時，發現這對癌症生長並無影響。接下來，他們想另外一種T細胞CD4+ T細胞，也稱作「輔助性」T細胞，是否能夠闡釋這種癌症生長抑制現象。果然，在小鼠的CD4+ T細胞上敲掉TGF-β受體的表達時，小鼠腫瘤生長受到嚴重抑制。那麼，CD4+ T細胞是如何在TGF-β信號通路受阻的情況下控制癌症生長的呢？Ming O. Li教授和他的團隊發現這些細胞是通過促進腫瘤組織的傷口癒合過程來實現抗腫瘤目的的。在這個過程中，為腫瘤組織提供營養的血管組織生長模式被重塑，且血管周圍形成一堵緻密的「保護牆」，從而阻止癌細胞攝取營養物質。這些研究結果，發表在第一篇Nature論文上，作者顯示在CD4+ T細胞上阻斷TGF-β信號通路，能夠激活強大的傷口癒合反應，從而阻止癌細胞的生長。但是，如果腫瘤的生長已經形成，是否通過阻斷TGF-β信號通路依然能夠阻滯腫瘤生長？在第二篇Nature論文中，Ming O. Li教授團隊回答了這個問題。

4T-Trap重塑腫瘤血管的形成，從而抑制腫瘤的生長

他們設計了一種抗體藥物，這種藥物既能夠結合TGF-β，又能夠結合輔助性T細胞。他們命名這種雙特異性抗體藥物為4T-Trap，並發現其能夠顯著抑制小鼠的腫瘤生長。很多TGF-β抑制劑被嘗試過其抗腫瘤效果，但是一直以來都沒實現臨床上的成功，其原因可能是TGF-β功能很豐富，作用太廣泛，通過藥物完全抑制它可能會有很大的副作用。而4T-Trap能直接且特異性的靶向CD4+ T細胞上的TGF-β信號通路，因此副作用大大的減少。並且，4T-Trap能夠特異性地進入腫瘤導流淋巴結，在那裡拮抗腫瘤抗原呈遞過程中所激活的CD4 T細胞TGF-β信號通路，而這些都是普通TGF-β抑制劑所不能實現的。

如果說CD4輔助性T細胞比CD8殺傷性T細胞在抗腫瘤作用上更加關鍵，很多學者會覺得很奇怪。因為CD8殺傷性T細胞是當下研究的熱點，且大家都有一種固有思維，認為T細胞介導的抗腫瘤作用，都是CD8殺傷性T細胞介導的，而不是CD4輔助性T細胞。而這種CD4輔助性T細胞介導的抗腫瘤作用，打破了這種固有思維，也讓大家重新認識到CD4輔助性T細胞在腫瘤免疫中的作用。

Ming O. Li教授指出，他們研究中關於腫瘤與傷口癒合的關係並非是完全首創。事實上，在1980年中期，癌症學家Harold Dvorak就在著名的《新英格蘭醫學》雜誌上發表論文且指出腫瘤實質上就是「不能癒合的傷口」【7】， 這與他們的發現不謀而合。腫瘤通過組織損傷早期引發的炎症反應和血管新生來促進其生長，而當血管完整擴張到損傷組織時，腫瘤卻永遠不會進入到傷口癒合的後期。而通過阻斷輔助性T細胞上的TGF-β信號通路，我們可以讓腫瘤完整地完成傷口癒合過程。通過回顧前人的研究，他們的發現回應了之前的猜想，這也是一項令人激動的回歸性研究。

最後，Ming O. Li教授指出，這種癌症環境免疫療法，很可能是一類新型的癌症療法，是對現有癌症療法的一種重要補充。目前，他正在聯合紀念斯隆凱特琳癌症中心的醫生們一同將這種療法推向臨床。

癌症療法的分類

原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2836-1

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2850-3

參考文獻

1. Allison, J. P. Checkpoints. Cell 162, 1202-1205, doi:10.1016/j.cell.2015.08.047 (2015).

2. Sabnis, A. J. & Bivona, T. G. Principles of Resistance to Targeted Cancer Therapy: Lessons from Basic and Translational Cancer Biology. Trends in molecular medicine 25, 185-197, doi:10.1016/j.molmed.2018.12.009 (2019).

3. Sharma, P., Hu-Lieskovan, S., Wargo, J. A. & Ribas, A. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell 168, 707-723, doi:10.1016/j.cell.2017.01.017 (2017).

4. Donkor, M. K. et al. T cell surveillance of oncogene-induced prostate cancer is impeded by T cell-derived TGF-beta1 cytokine. Immunity 35, 123-134, doi:10.1016/j.immuni.2011.04.019 (2011).

5. Sarkar, A., Donkor, M. K. & Li, M. O. T cell- but not tumor cell-produced TGF-beta1 promotes the development of spontaneous mammary cancer. Oncotarget 2, 1339-1351, doi:10.18632/oncotarget.403 (2011).

6. Donkor, M. K., Sarkar, A. & Li, M. O. Tgf-beta1 produced by activated CD4(+) T Cells Antagonizes T Cell Surveillance of Tumor Development. Oncoimmunology 1, 162-171, doi:10.4161/onci.1.2.18481 (2012).

7. Dvorak, H. F. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing. N. Eng. J. Med. 315, 1650-1659 (1986).