《nature》子刊:100%存活​!對實體瘤有效的癌症疫苗初步研發...

各種新藥和新技術的問世，讓我們看到，人類已經離戰勝癌症的那一天越來越近了！

11月11日，一條「針對惡性腫瘤的可行疫苗」的新聞佔據了國外各大媒體的頭條。這種新型疫苗是將化療和免疫治療強強聯合，目前在最難治的癌症之一--三陰乳腺癌的小鼠模型中進行測試，結果非常振奮人心，100％的三陰乳腺癌小鼠在接受疫苗注射後都存活下來並且沒有復發。這項重磅的研究也發表在國際頂級期刊《nature communications》上。

隨著醫學的發展，癌症患者目前有非常多的治療選擇，但目前每種治療方式都有弊端，化療在殺死迅速分裂的癌細胞同時也損害體內的健康細胞，並且不能預防腫瘤轉移復發。免疫療法具有持續的抗癌效果，但是由於腫瘤產生的免疫抑制性局部環境，使免疫藥物無法到達腫瘤內部起作用。

現在，一種新的，兩全其美的創新型症疫苗將化學療法的癌症殺滅力和免疫療法的長期功效組合在一起，添加在可在腫瘤部位附近植入的基於生物材料的癌症疫苗中。

可植入的癌症疫苗募集人體自身的免疫細胞，並將其暴露於患者癌細胞的抗原中，從而引發針對腫瘤的免疫反應。（想觀看完整版新型癌症疫苗治療癌症視頻的病友，可以掃描文末二維碼獲得視頻連接）

這項研究由哈佛大學wess研究所與美國丹娜法伯癌症研究所，哈佛大學工程與應用科學學院的生物學家，臨床醫生和研究人員合作研發的。

新型的可植入癌症疫苗於2009年首次開發，在多種癌症中顯示出了廣闊的前景，美國丹娜法伯癌症研究所已經在黑色素瘤中進行了初步的臨床試驗。在疫苗的最初設計方案中，研究人員將癌細胞中的腫瘤相關抗原（TAA，從腫瘤中分離出來或對癌細胞的基因組測序來鑑定並生產）與佐劑一起摻入阿司匹林大小的支架中，植入到腫瘤部位，樹突細胞可以識別腫瘤相關抗原，並激發患者的免疫系統進行攻擊。但是開發癌症疫苗的關鍵限制因素之一是選擇TAA，因為目前只有很少的幾種特定腫瘤細胞系的抗原，而且很難預測哪種可以有效的激活免疫。這種方式耗費的時間非常長，並且成本很高。

而最近，研究人員找到了一種全新的方式，他們將化療藥物植入疫苗支架中，這樣，化療藥物到達腫瘤部位直接爆發性的殺傷癌細胞，癌細胞破裂死亡會釋放大量的腫瘤相關抗原，樹突細胞能直接接收抗原，從而激活免疫系統，繞開了漫長而昂貴的抗原開發過程。

100%存活！新型疫苗在三陰乳腺癌測試中大獲全勝！

三陰性乳腺癌屬於免疫冷腫瘤，目前的免疫檢查點抑制劑效果不佳。新型癌症疫苗瞄準了這種非常致命的腫瘤。

大家都知道，體內的腫瘤細胞信息在循環過程中，會被體內的巡邏兵樹突細胞識別。但樹突細胞不會直接殺死癌細胞，而是把癌細胞的特徵也就是癌抗原「告訴」殺手T細胞，殺手T細胞就會在體內殺死這些有特異性抗原的癌細胞。而癌症之所以能夠生長，是因為腫瘤是由患者自身的細胞構成的，而免疫系統不會將這些細胞識別為有威脅的異常細胞。因此，如何讓免疫系統重新識別殺傷腫瘤細胞是免疫治療的終極目標。

癌症疫苗技術是激活免疫系統讓其能夠識別和攻擊這些腫瘤細胞。那麼這款疫苗與傳統的疫苗相比有哪些驚人之處呢？注射後究竟是如何在體內殺傷癌細胞的呢？

製備方式有三個關鍵步驟：

1.首先，研究人員在藻酸鹽水凝膠支架上裝載了一種名為粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的蛋白質分子。GM-CSF能夠刺激樹突細胞發育和成熟，這些樹突狀細胞吸收來自腫瘤的抗原並將其呈遞給淋巴結和脾臟中的殺手T細胞，以啟動免疫反應。

2.接著，就是找到腫瘤的特殊標記，腫瘤抗原。研究人員添加了一種新型的化療藥物-名為iRGD的肽相連的阿黴素（Dox），這種藥物的特殊之處是能精準找到並穿透腫瘤，這樣，阿黴素藥物就能精準的在腫瘤內部釋放，殺傷腫瘤同時釋放腫瘤相關抗原信息給樹突細胞。

當阿黴素（紅色）與腫瘤浸潤分子iRGD結合時，它可以有效浸潤三陰性乳腺癌腫瘤（藍色）以攻擊它們（左）。沒有這種修飾的阿黴素大部分留在水凝膠中，無法遷移到腫瘤中（右）。圖片來源：哈佛大學懷斯學院

3.隨後，研究人員在疫苗中加入第三種成分，稱為CpG，這是一種合成的細菌DNA序列，能夠增強免疫反應，讓疫苗的抗癌功效事半功倍。

結果令人大吃一驚！

1.與未接種疫苗的小鼠相比，接種了疫苗的小鼠腫瘤生長明顯減慢，獲得更長的生存時間。

研究人員從小鼠的淋巴結和脾臟中提取並分析了細胞。令人驚訝的是，從淋巴結中取出的T細胞中有14％與腫瘤細胞發生了反應，這表明它們已被樹突狀細胞「訓練」以靶向癌症。

2.接受疫苗的小鼠具有更多的促炎性巨噬細胞，這表明抗癌活性更強，與更長的存活率相關。

對疫苗及其附近腫瘤的分析表明，用含有GM-CSF，Dox-iRGD和CpG的凝膠治療的腫瘤細胞表面蛋白質鈣網蛋白的含量增加，這是細胞死亡的指標。

3.聯合PD-1效果更好。

研究人員將疫苗植入小鼠體內，然後分別注射抗PD-1。組合治療的小鼠顯示腫瘤大小和數量顯著減少，並且存活了40天，而未治療的小鼠為27天，僅接受抗PD-1的小鼠為28天。這種協同作用表明，疫苗與PD-1聯合的效果更好。

4.局部注射，長期保護

為了模擬癌症疫苗如何施用於人類患者，研究小組測試了疫苗在切除原發腫瘤後預防癌症復發的能力。他們通過手術從小鼠身上切除了TNBC腫瘤，然後注射疫苗，結果顯示腫瘤復發率顯著降低，而且令人驚訝的是，接受凝膠疫苗的小鼠中有100％存活了下來，沒有轉移，而所有未經治療的小鼠都死於該疾病。這意味著，這種疫苗不僅可以破壞腫瘤細胞，並且具有記憶功能，可以在體內提供長效的保護，防止全身範圍內的腫瘤復發！

這項研究的主要負責人，Don Ingber博士說：新型疫苗是一種新穎的多功能抗癌療法，為治療多種癌症提供了新希望。它實質上是一種全新的聯合化療形式，可以通過單次注射進行給藥，與目前使用的常規治療方法相比，具有更高的療效和更低的毒性。這種疫苗不僅可以原位激活具有腫瘤特異性TAA的樹突狀細胞，還可以重塑腫瘤微環境，使免疫系統更容易攻擊腫瘤，並產生防止進一步復發的終身免疫記憶。」

目前，研究小組正在繼續探索化學療法與癌症疫苗的結合，並希望提高其對其他難以治療的腫瘤模型的抗腫瘤功效。我們期待這款疫苗能夠早日開展人體的臨床試驗，為腫瘤患者帶來更多的希望。

癌細胞表面存在特殊的蛋白質，通過靶向這些蛋白質，免疫系統可以特異性地消除癌細胞，同時不傷害正常的細胞。

未來的新抗原疫苗試驗將招募更多的晚期患者測試疫苗的療效，利用預測來提高有效的新抗原和檢查點抑制劑和其他免疫療法協同試驗的抗原呈遞的改進方法，」科學家們說。「如果成功，在隨後的試驗中，個體化疫苗將被用於各類癌症，擁有足夠數量的新抗原接種疫苗具有巨大潛力。

我們期待，從現在起20年後，人類能夠接種疫苗來預防癌症，戰勝癌症，相信這一天離我們不遠了！