輝瑞新冠疫苗可抗癌?新型癌症疫苗有效率高達90%

文/子非魚 上海腫瘤醫院醫生

核心提要

1. mRNA技術創新的初衷是為了研發抗癌疫苗，新冠疫苗是他們研究癌症疫苗過程中的副產品。目前，在全球至少有十多款癌症疫苗，BioNTech執行長稱，預計將在2022年內看到首個癌症mRNA疫苗上市。

2. mRNA技術屬於新一代免疫療法，可以採集到所有抗原信息，從而為個人定製腫瘤疫苗。BioNTech是第一家將mRNA個性化腫瘤疫苗引入臨床的公司。

3. 核酸疫苗，除了mRNA疫苗，還有DNA疫苗，其本質依然是基於傳統的癌症抗原篩選技術而設計的常規癌症疫苗。新生抗原疫苗則是另一最新理念，是一種完全私人訂製的個體化疫苗。而傳統疫苗，也依然具有價值。

輝瑞莫多那新冠疫苗前身竟是抗癌疫苗，

mRNA技術原本只是為癌症而設立？

輝瑞與莫多那新冠疫苗具有抗癌能力？

2020年12月中旬，兩家德國與美國mRNA技術平臺公司，推出輝瑞與莫多那兩款新冠疫苗。莫多那公司相隔三周後，再次宣布了另外一項更具爆炸性的新聞，他們在最新提交的一項二期臨床研究中，公布了其開發的新型癌症疫苗mRNA-4157，在10例晚期頭頸癌患者中，總緩解率為50％，疾病控制率（DCR）達到90%。對多種實體瘤有效。這意味著在新冠疫苗之外，人類更具創造性的癌症疫苗，也已進入了最後的衝刺階段。同樣在去年早些時候，推出輝瑞疫苗的德國 BioNTech 公司，於《自然》雜誌公布了另外一項激動人心的小規模臨床試驗結果，他們研發的mRNA癌症疫苗，在單獨與聯合使用於黑色素腫瘤的治療中，均取得了好的治療效果，並已進入二期試驗。

《科學》雜誌稱，他們的數據非常完美，如同他們剛剛開發的新冠疫苗，這也將是一款引發腫瘤治療革命的新藥：癌症疫苗。BioNTech執行長在2021年1月初接受採訪時稱，預計將在2022年內看到首個癌症mRNA疫苗上市。

但你或許想不到，mRNA技術創新的初衷是為了研發抗癌疫苗，也就是給已經得了惡性腫瘤的病人使用、旨在激活癌症病人的抗癌免疫反應的治療性腫瘤疫苗。腫瘤相比於病毒感染，是複雜得多的疾病；因此，學術界針對癌症的治療性疫苗的研發，一直以來都是跌跌撞撞，未見決定性的勝利；反倒是先在新冠病毒的疫苗研發上，率先取得了重大突破。他們的主業是腫瘤藥物與癌症疫苗研發，新冠疫苗不過是他們多年研究癌症疫苗過程中的副產品。

新冠疫苗與癌症疫苗令人驚豔的數據，使學界重新開始審視這個已誕生了至少20年的mRNA技術，是否可能誕生下一個革命性的腫瘤治療性藥物。媒體甚至在猜測新的諾貝爾獎，可能將花落mRNA。目前，在全球至少有十多款癌症疫苗，進入一期，進入二期臨床試驗的有五六種。而被批准上市的治療性疫苗已有兩種。

mRNA技術，是繼「神藥PD1」後的另一款腫瘤顛覆性治療藥物，

下一個諾獎潛在獲得者？

伴隨這兩個新冠疫苗上市的消息，在推特上的美國癌症病人圈裡，竟然開始流傳一條令人匪夷所思的消息，認為這兩家公司的新冠疫苗可能對於自己的癌症有幫助。雖然輝瑞與莫多那疫苗規定對於癌症病人、孕婦等有免疫力缺陷的人，在沒有確切數據的情況下，暫時不能施打，也沒有明確的試驗證明，對於癌症病人有治療作用。但這並沒有阻擋他們通過各種管道報名搶打這種疫苗。他們甚至開始在推特上組群推廣這種經驗，就象當初他們認為狗藥也可能治療癌症一樣。美國的癌症病人在尋找特效藥的問題上，並不比其他國家的病人更理性。這在許多美國人抗拒打疫苗的氛圍裡，顯得獨樹一幟。

推出這兩個癌症疫苗的mRNA技術屬於新一代免疫療法。 mRNA的中文意思是「信使核糖核酸」，mRNA是一種天然分子，能向人體細胞發出指令，然後製造靶蛋白或抗原，從而激發出人體的免疫反應。

圖/賽諾菲製藥公司於三年前與BioNTech達成了15億美元的許可協議，以開發多達五種的包括癌症疫苗在內的藥物，從而進軍新興的免疫腫瘤學領域。

癌症疫苗的原理是將編碼常見的癌症抗原的mRNA，包裹在納米脂質體中，靜脈注射給腫瘤病人，從而在患者體內生產出能刺激機體抗癌免疫反應的腫瘤抗原，喚醒沉睡的或者已經被癌細胞打殘的免疫殺傷力，從而最終殺滅癌細胞。用mRNA技術開發腫瘤疫苗的優勢，在於能很容易地做到同時表達20個以上腫瘤抗原，而且特別適用於癌症個體化治療，因為即使是很小的腫瘤組織樣本，也可以採集到所有抗原信息，從而為個人定製腫瘤疫苗。

這個技術早在20多年前就已被發明，但卻只有不多的幾家公司從事研究。來自土耳其的Sahin博士和妻子Türeci博士，於2008年在德國共同創立了BioNTech。他們的主要目的是製作出癌症疫苗。

BioNTech是第一家將mRNA個性化腫瘤疫苗引入臨床的公司 ，其與羅氏製藥共同研發的針對轉移性黑色素瘤的BNT122癌症疫苗，已開展Ⅱ期臨床試驗。其中多發性骨髓瘤適應症進入I期臨床階段。

2020年7月，《自然》雜誌公布了這項激動人心的小規模臨床試驗結果：89名PD-1抗體、CTLA-4抗體治療失敗的難治性、轉移性惡性黑色瘤患者，接受靶向NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE等惡性黑色素瘤患者常見的癌症抗原的mRNA疫苗，單藥治療或者與PD-1抗體聯合治療。

25名接受單獨mRNA疫苗治療的患者：1人腫瘤完全消失、3人腫瘤明顯縮小、7人腫瘤保持穩定。17名接受mRNA疫苗聯合PD-1抗體治療的患者：6人腫瘤明顯縮小。

下圖分別展示了治療成功的兩位病友腫瘤大小變化圖以及詳細的影像學片子變化情況：

這款疫苗據 根據BioNTech公司Sahin博士的說法，預計將在2022年獲得MRN批准。從2013年起，有超過400名腫瘤患者在臨床研究中心接種了這家德國公司研發的mRNA疫苗。他同時預測，幾乎所有的傳染病疫苗都將在十年或兩年內使用該技術，部分原因是它更快，更便宜。

圖/Türeci博士是德國BioNTech的首席醫療官，他與先生一起創辦了這家公司。

mRNA-4157疫苗是美國Moderna公司研發的一款mRNA疫苗，這個比BioNTech這家夫妻店晚開八年的公司，是「mRNA三巨頭」中成立最晚的一個，但在估值上卻遠超另外兩家公司。

mRNA-4157是一種針對每位腫瘤患者量身定製的個體化腫瘤疫苗。目前的臨床數據顯示，mRNA-4157疫苗與PD1結合在多種實體腫瘤中顯示出巨大的抗癌潛力。

2020年12月底，Moderna公司公布了最新的代號為KEYNOTE-603的臨床試驗數據，再次證實mRNA-4157聯合Keytruda能夠縮小多種晚期實體腫瘤病灶。在10例晚期腦癌患者中，總緩解率為50％。同時，4名患者疾病穩定，疾病控制率（DCR）達到90%。

圖/Messenger RNA（藍色）誘導細胞的核糖體產生新的蛋白質（紅色）。

DNA疫苗：配合PD-1抗體治療難治性宮頸癌

核酸疫苗，除了mRNA疫苗，還有DNA疫苗：直接將編碼癌細胞上特異性存在的癌症抗原（基因突變產生的抗原、病毒感染相關的癌症含有病毒來源的抗原）的DNA，經過精心包裝並添加佐劑後，直接肌肉注射給患者。2020年12月，《柳葉刀.腫瘤學》雜誌上就公布了一項通過靶向HPV病毒特異性的抗原（E6和E7），設計的DNA疫苗，聯合PD-1抗體，治療晚期難治性宮頸癌患者的小規模臨床試驗。

這項臨床研究，由韓國的Young Chul Sung教授主持，從2018年的6月到2020年3月，一共招募並治療了36例難治性晚期宮頸癌患者。這些患者入組後分別在第1、2、4、7、13和19周（少數患者還在第46周）接受了2mg的DNA疫苗（目前暫時取名叫做：GX-188E ）肌肉注射，同時接受3周一次的PD-1抗體200mg 靜脈注射治療。截止目前，有26名患者治療滿10周，有足夠的影像學資料，可以進行療效評價：4名患者腫瘤完全消失、7名患者腫瘤明顯縮小。不良反應方面，接受治療的36名志願者中，有4名患者出現了3-4級較為嚴重的副作用，主要表現為高鉀血症、轉胺酶升高、心律失常等，未發生由於治療導致的患者死亡。

新生抗原癌症疫苗：腫瘤領域最酷炫的技術

個體定製化癌症疫苗可能將成為未來腫瘤治療新模式？

上面提到的mRNA疫苗、DNA疫苗等核酸疫苗，其實其本質依然是基於傳統的癌症抗原篩選技術而設計的常規癌症疫苗。近年來，最酷炫的理念，是新生抗原(neoantigen)，以及基於新生抗原研發的一系列產品，包括新生抗原疫苗：正常細胞要癌變，必須要積累足夠多的致癌突變，由這些致癌突變產生的癌蛋白，並不是正常細胞所具有的，是癌細胞所特有的。這類由致癌突變所產生的、能導致正常細胞發生癌變的蛋白質，在免疫系統看來是全新的蛋白質，其激活免疫反應的能力與新冠病毒等外來的病源體類似，因此是最理想的癌症抗原。醫學界把這類由致癌突變產生的癌症抗原，稱之為新生抗原。靶向新生抗原而設計的疫苗，就是新生抗原疫苗，這其實是一種完全私人訂製的個體化疫苗。

2020年10月，《細胞》雜誌公布了一項私人訂製的新生抗原疫苗聯合PD-1抗體治療晚期難治性實體瘤的前瞻性臨床試驗數據。這項臨床試驗一共招募了82名志願者，包括晚期肺癌、惡性黑色素瘤和膀胱癌病友，入組後患者先接受PD-1抗體單藥治療；於此同時，科學家拿著病人的腫瘤組織標本和外周血，進行深入的基因檢測、RNA測序、蛋白表達測試、計算機預測等一整套全面的分析，判斷出可能的新生抗原，每一位病友預測出來的新生抗原幾乎很少有重疊的，是真正意義上的「個體化治療」。預測出新生抗原之後，然後據此設計新生抗原疫苗，整個過程需要2-3個月的時間。生產出新生抗原疫苗後，分批分次肌肉注射給癌症病人，同時繼續使用PD-1抗體，直到副作用不能耐受或者疾病進展。

82名患者入組，由於中間等待的時間長達2-3個月，因此有一小部分患者在此期間已經發生了腫瘤進展或者因故退出，最終有60名患者真正接受了新生抗原疫苗的治療：27名惡性黑色素瘤患者，治療有效率是59%；18名肺癌患者，治療有效率是39%；15名膀胱癌患者，治療有效率是27%——三大癌種，接受新生抗原疫苗聯合PD-1抗體治療，有效率均比單獨接受PD-1抗體高出1倍左右。三種實體瘤患者的1年總生存率分別是96%、83%和67%。此外，有8名患者在等待期，單獨接受PD-1抗體治療，已經出現了不同程度的腫瘤進展，接種新生抗原疫苗後，腫瘤奇蹟般出現了縮小。

股票暴漲30倍：傳統疫苗，並非一文不值

挑選癌細胞上高表達的蛋白質，尋找其中能激活人體免疫系統的肽段，體外合成後，接種給癌症病人，這是一種最古老的疫苗技術 ；幾十年來，在眾多癌症中嘗試過，屢敗屢戰。前不久，一家名叫Greenwich LifeSciences Inc的小公司，一夜間股價暴漲了30倍（如下圖，大家感受一下），回落後依然相比於之前的股價上漲了接近10倍左右——原因是，該公司在學術會議上發布了一項疫苗治療乳腺癌的臨床試驗數據。

這個名不見經傳的小公司生產一款名叫GP-2的肽段疫苗，主治人群是：HER2過表達的乳腺癌患者。針對HER2這個靶點，目前已經上市了眾多的靶向藥，如赫賽汀、帕妥珠單抗、拉帕提尼、吡咯替尼、來那替尼、阿法替尼等；而肽段疫苗，作為一種古老的疫苗技術，在多種癌症中都有失敗的教訓，因此該公司的股票一直以來沒啥起色。這一次公布的是一個2期臨床試驗5年隨訪的長期數據。

96名HER2擴增的乳腺癌患者，手術後先接受常規的輔助治療（靶向藥、化療以及放療等），然後隨機分組：46人接受了GP-2疫苗新一輪鞏固治療，50人接受安慰劑對照治療。隨訪5年，接受了GP-2疫苗加強鞏固的病人，無1例出現腫瘤復發轉移；而對照組出現了5名患者腫瘤復發轉移；兩組的5年無疾病進展生存率分別是100% 對89.4%，有顯著的統計學差異——正是這樣一份臨床試驗數據，讓該公司一夜暴漲。目前該疫苗，已經正式進入3期臨床試驗，讓我們一起靜候佳音。