▎藥明康德內容團隊編輯
去年底，百時美施貴寶（BMS）公司完成了對新基（Celgene）公司的收購，合併的公司不但擁有多款重磅癌症免疫療法和血液學療法，早期研發管線中也有超過50款在研療法。納入新基公司的研發管線之後，BMS公司對癌症免疫學、血液學、以及早期藥物研發有什麼樣的規劃？本周，BMS公司將舉辦一系列線上投資者活動，在今天的投資者活動中，BMS的高管介紹了該公司藥物開發的理念，早期研發管線中的重點研發項目，以及對癌症免疫療法開發的展望，可謂乾貨滿滿。在這篇文章裡，藥明康德內容團隊將介紹今天投資者活動的精彩內容。
通過對患者分子生物學特徵的分析開發創新療法和治療方案
BMS研究和早期開發總裁Rupert Vessey博士表示，BMS的藥物開發理念以患者為中心，通過公司自身進行的臨床試驗和與合作夥伴的交流，BMS積累了包含大量患者的患者資料庫。利用現代分子生物學技術對患者疾病的分子生物學特徵進行分析，能夠從分子生物學角度重新定義疾病。與機器學習相結合，患者資料庫能夠幫助發現治療疾病的新靶點。然後，BMS可以利用該公司已經擁有的多種藥物發現平臺，開發針對這些新靶點的創新療法。
利用分子生物學特徵對患者的細分同時也能夠幫助找出最適合使用創新療法的患者群，從而加快創新療法在臨床開發階段的概念驗證和進一步臨床開發。
▲基於對疾病分子生物學特徵進行分析的藥物開發理念（圖片來源：參考資料[1]）
以血液癌症為例，該公司的患者資料庫中包括超過2500個骨髓瘤患者樣本和超過3500個淋巴瘤患者樣本。對這些樣本的分子生物學特徵的分析不但驗證了10個潛在創新骨髓瘤靶點，而且基於基因組特徵，劃分出一類高風險骨髓瘤患者。這些患者可能需要更為積極的治療選擇。
圖片來源：參考資料[1]
這一理念同時用於該公司對其它疾病的藥物發現和開發過程中。其中，利用人類群體遺傳學技術對患者資料庫進行分析可以幫助發現經過人類遺傳學驗證的潛在靶點。這些靶點往往具有更高的研發成功率。Vessey博士舉的一個例子就是TYK-2蛋白，這款蛋白在介導炎症反應中具有重要的作用，並且已經得到人類遺傳學的驗證。BMS利用其藥物發現平臺發現了一款名為BMS-986165的TYK-2別構抑制劑。它可能成為「best-in-class」TYK-2抑制劑。利用同樣的理念，BMS也開發出靶向凝血因子Xia，JNK-1和BTK的創新療法。
圖片來源：參考資料[1]
蛋白降解療法：「反向「藥物開發的體現
通常的藥物開發順序是從疾病出發，先發現靶點，再開發針對靶點的創新療法。而BMS公司開發的蛋白降解療法CELMoD分子的開發順序則反其道而行之，這些候選療法的開發過程是先有針對靶點的化合物，然後再發現它們降解的蛋白靶點，最後找出與這些靶點相關的疾病。
CELMoD分子是基於多發性骨髓瘤療法泊馬度胺（pomalidomide）和來那度胺（lenalidomide）開發的新型化合物。研究人員發現泊馬度胺和來那度胺治療多發性骨髓瘤的機制之一是它們可以與E3泛素連接酶CRBN相結合，從而改變CRBN為不同蛋白靶點添加泛素標籤的能力。而被加上泛素標籤的蛋白將會被送到細胞內的蛋白酶體中降解。因此，與泊馬度胺和來那度胺功能相似的CELMoD分子能夠通過與CRBN結合，提高不同靶點蛋白的降解。
▲CELMoD分子作用機制（圖片來源：參考資料[1]）
BMS的研究人員已經開發出一個包含多種CELMoD化合物的文庫，並且基於結構學研究找到這一蛋白降解機制的靶點蛋白的結構特徵。與蛋白組學相結合，研究人員發現了多種能夠被CELMoD分子有效降解的蛋白靶點。
通過與已有文獻和研究進行對照，研究人員發現其中有些靶點可以立即用於特定疾病的藥物開發。而對於那些看似沒有明確生物功能的蛋白，研究人員還可以利用機器學習，將它們與從患者資料庫的分子生物學分析獲得的潛在靶點和信號通路進行比較，從而發現與它們相對應的潛在疾病生物學機制。
基於這一研發策略，BMS已經在泊馬度胺和來那度胺的基礎上，開發出治療多發性骨髓瘤的創新分子iberdomide和CC-92480。而且，CELMoD化合物的應用範圍也不再局限於多發性骨髓瘤，其它分子可以用於治療急性髓系白血病，慢性淋巴細胞白血病等其它疾病。其中，靶向GSPT1的創新蛋白降解劑CC-90009已經在臨床試驗中顯示出可喜的抗白血病活性。
圖片來源：參考資料[1]
此外，名為「配體定向降解劑」（Ligand directed degraders）的靶向蛋白降解分子的一端可以與CRBN結合，另一端與蛋白靶點相結合。這種靶向蛋白降解分子能夠進一步擴展對CRBN介導的蛋白降解系統的利用。根據這一策略開發的CC-94676是一款雄激素受體降解劑，它已經啟動1期臨床試驗，用於治療去勢抵抗性前列腺癌患者。
圖片來源：參考資料[1]
Vessey博士還表示，蛋白工程技術的進步能夠讓研究人員對生物製劑進行改良，開發出更為有效，靶向創新靶點的生物製劑。在投資者活動中他提到兩款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的在研療法，其中CC-93269是一款靶向BCMA的T細胞銜接子（T cell engager）。它具有兩個BCMA結合域和一個CD3受體結合域，對雙特異性抗體Fc端的改造能夠進一步提高生物製品的穩定性。
而靶向BCMA的抗體偶聯療法CC-99712能夠將細胞毒性藥物偶聯在抗體的特定位點，從而將藥物抗體比例（DAR）控制為4。對DAR的控制有助於控制療法的安全性和療效。
癌症免疫療法：治療早期癌症患者，探索新一代癌症免疫療法
BMS首席醫學官Samit Hirawat博士介紹了BMS公司對腫瘤免疫療法的研發規劃。在腫瘤免疫療法方面，BMS的PD-1抑制劑Opdivo和CTLA-4抑制劑Yervoy無疑是研發的重心之一。除了進一步擴展這兩款免疫檢查點抑制劑的適應症以外，BMS的研發重心之一是探索癌症免疫療法在治療早期癌症患者時的效果。
這是因為，在尚未轉移的早期癌症患者中使用癌症免疫療法，有望與手術或其它療法相結合，達到治癒疾病的目的。而且早期癌症患者的免疫系統更為健全，免疫檢查點抑制劑可能在這種情況下發揮更大的作用。在治療黑色素瘤方面，癌症免疫療法已經作為手術後輔助療法（adjuvant），表現出良好的療效。
圖片來源：參考資料[1]
BMS已經啟動多項臨床試驗，探索癌症免疫療法在不同早期癌症類型中的效果。以肺癌為例，該公司已經啟動的臨床試驗使用癌症免疫療法作為新輔助療法（Neo-Ajuvant，手術前），輔助療法（手術後），以及圍輔助療法（Peri-Adjuvant，手術前和手術後），治療早期肺癌患者。
圖片來源：參考資料[1]
該公司癌症免疫療法的另一個重要方向是開發新一代免疫療法。在這個方向，Hirawat博士介紹了該公司的LAG-3抗體relatlimab。LAG-3的激活可能與T細胞耗竭相關。將relatlimab與PD-1抑制劑聯用，可能進一步激發T細胞的抗癌免疫反應。在轉移性黑色素瘤進行的2/3期臨床試驗有望在今年底/明年初獲得結果。
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該公司與NEKTAR Therapeutics公司聯合開發的IL-2信號通路激活劑bempegaldesleukin目前也在5項註冊性臨床研究中接受檢驗。
BMS公司還將在本周進行兩場投資者線上活動，進一步介紹該公司在血液學、免疫學和心血管疾病領域的研發管線和策略。藥明康德內容團隊也將介紹其精彩內容，敬請關注。
參考資料：
[1] Bristol Myers Squibb Investor Series, early pipeline & immune-oncology. Retrieved June 22, 2020, from https://www.bms.com/investors/events-and-presentations.html
註：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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