深入解讀IO:從基礎到臨床,連接西方和東方——百時美施貴寶CSCO...

今年的CSCO大會，肺癌免疫治療繼續無可爭議地成為了會議的熱點和亮點。百時美施貴寶公司（BMS）作為腫瘤免疫治療領域的先行者和領跑者，在CSCO大會首日即為大家帶來一場高質量的學術盛宴肺癌免疫治療衛星會，會上中外名家匯聚，思想碰撞，光彩大放。

腫瘤免疫治療的探索，長達一個世紀，而從1992年PD-1蛋白的發現，到2014年第一個PD-1抑制劑成功應用於臨床，前後也經歷跌宕起伏的二十餘年，直至納武利尤單抗作為第一個獲批的藥物成功登陸中國大陸，腫瘤免疫治療終於從當初的「星星之火」成為現在的「燎原之勢」，開啟了中國腫瘤免疫治療的元年。

百時美施貴寶肺癌免疫治療衛星會專注肺癌領域免疫治療新進展，邀請BMS全球醫學總監Joseph Eid分享腫瘤免疫治療如何從基礎到臨床，並從此重新定義非小細胞肺癌患者的長期生存；上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授從腫瘤免疫治療的獨特作用機制出發，探討免疫治療應答的臨床特徵；來自美國Fox Chase癌症中心的Hossein Borghaei教授作為納武利尤單抗在NSCLC全球III臨床研究CheckMate 057研究的主要研究者，為我們深入解讀了免疫治療在NSCLC二線應用數據，帶來國外腫瘤免疫治療的臨床實踐經驗。

本次BMS肺癌免疫治療衛星會由上海交通大學附屬胸科醫院腫瘤主任、上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任陸舜教授主持。

01 Joseph Eid教授：腫瘤免疫治療（I-O）重新定義長期生存：從基礎研究到臨床應用

會議第一個演講主題，即來自BMS全球醫學總監的Joseph Eid教授分享腫瘤免疫治療從基礎走入臨床的歷程。

既往胸部腫瘤患者的長期生存不容樂觀，僅約4%的晚期NSCLC患者能達到5年生存，而晚期SCLC 5年生存率僅1%-2%，間皮瘤患者的5年生存率不足5%，需要新的治療方式來改善胸部腫瘤患者的生存結局。面對腫瘤追本溯源，當正常細胞進化到腫瘤狀態時，可能出現細胞能量代謝異常，基因組不穩定和突變和免疫逃逸等一系列的特徵，免疫腫瘤療法正是通過尋求調節免疫系統的方式以促進抗腫瘤活性，並抵消這一特徵。由此，腫瘤免疫治療從基礎免疫學到臨床治療方法，經歷了一段很長的旅程。第一個免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗在2011年獲批，2015年首次被批准用於NSCLC, 隨著過去的幾年中對免疫系統的理解有所增加，這個起初還在實驗室研究階段的治療方案徹底改變了現在的癌症治療。Joseph教授展示了腫瘤免疫治療在不同腫瘤單藥治療五年及以後的長期生存，對於NSCLC而言，納武利尤單抗二線治療代表性研究有CheckMate 003研究，CheckMate 017研究，CheckMate 057研究和CheckMate 078研究。其中，CheckMate 003研究結顯示，在納武利尤單抗單藥治療曾接受過1-5線全身治療的晚期NSCLC患者，3年生存率達到18%，5年生存達到16% 。NSCLC二線接受納武利尤單抗治療的全球III臨床CheckMate 017研究和CheckMate 057研究結果也顯示3年鱗癌和非鱗癌患者OS也分別達到了16%和18%，重新定義了NSCLC的長期生存獲益。

目前全球腫瘤免疫治療研發進展迅速，Joseph教授介紹了針對I-O 治療在NSCLC中的應用進展所展開的一系列關鍵實驗，包括腫瘤免疫治療在NSCLC早期作為新輔助和輔助治療，在晚期或轉移性NSCLC的一線，二線免疫單藥或免疫聯合治療的研究。另外Joseph教授還簡單介紹了小細胞癌（SCLC）和間皮瘤免疫治療的研究進展。在講題最後，Joseph教授介紹了腫瘤突變負荷（TMB）和其他生物標誌物的未來發展方向。肺癌的腫瘤突變負荷(TMB)很高，而高TMB可能影響免疫介導的抗腫瘤反應，可以增加腫瘤免疫原性的假設使其成為I-O療法治療的合理靶點。而TMB在預測I-O聯合治療反應中有什麼作用？優化患者選擇的理想閾值是什麼？TMB在預測I-O治療反應方面，例如在NSCLC一線和二線治療，SCLC中以及在間皮瘤的治療中有什麼作用？ 這些問題將有可能是TMB 作為生物標誌物的未來發展方向。

Joseph教授的演講展現了百時美施貴寶公司所承諾的願景: 推進腫瘤治療，使治癒成為可能。

02 陸舜教授：免疫治療MOA與應答特徵

第二個講題由陸舜教授圍繞腫瘤免疫治療的作用機制展開，探討其獨特的應答特徵。

腫瘤免疫治療的基礎來自於「腫瘤免疫編輯」這一理論，T細胞介導的細胞免疫是抗腫瘤免疫反應的主力軍。初始T細胞必須經過活化才能發揮抗腫瘤效應。而T細胞活化的幅度和質量取決於協同活化信號和協同抑制信號之間的平衡。因此控制T細胞活化的活化和抑制信號通路尤為重要，此類活化和抑制信號通路稱為免疫檢查點（Immune checkpoints），代表性的免疫檢查點通路包括了能夠抑制T細胞活化和增殖的CTLA-4通路，以及抑制T細胞增殖和CTL殺傷功能的PD-1通路。由於腫瘤免疫治療獨特的作用機制，抗腫瘤免疫應答不斷循環持續和免疫記憶的存在帶來了腫瘤免疫治療最大的優勢，即獲得持久應答，長期生存獲益。CA209-003的5年隨訪研究結果顯示，75%的5年存活患者僅接受過納武利尤單抗治療，但在最後一次隨訪時仍在應答，疾病未進展。CheckMate 057和017研究也凸顯了免疫治療應答持久的優勢，無論是鱗癌患者還是非鱗癌患者，在接受納武利尤單抗治療後，隨著時間延長，多數患者仍在持續緩解中。

另一方面，從應答模式方面來看，腫瘤免疫治療還存在著非常規應答模式：延遲反應和假性進展。延遲反應是指免疫治療在治療後腫瘤縮小最遲到12周以後才起效，實際臨床中延遲反應較少發生。假性進展指的是免疫治療過程中腫瘤在影像學上表現為進展後縮小或出現新病灶，繼續治療後，影像學上評估病灶會逐步縮小。實際上，在NSCLC臨床研究中發現，僅不到10%的患者會發生假性進展（ASCO 2018，Education Book）。因此，假性進展應仔細與真正的疾病進展進行鑑別，避免損失臨床獲益。此外，關於超速進展（HPD）並非I-O治療特有，目前尚無明確定義，仍需探索。

03 Hossein Borghaei教授：非小細胞肺癌二線治療

最後一個講題由來自美國Fox Chase腫瘤中心的Hossein Borghaei教授為大家詳細解讀了目前「非小細胞肺癌的二線治療」進展。Hossein教授是納武利尤單抗治療NSCLC 全球多中心III期臨床實驗CheckMate 057研究的主要研究者，同時也參與CheckMate 017等多項腫瘤免疫治療重要臨床試驗。

Hossein教授首先重點介紹了納武利尤單抗治療既往接受過1-5線系統治療的晚期NSCLC 患者1期實驗CheckMate 003研究，以及全球多中心III臨床實驗CheckMate 017研究和Checkmate 057研究，觀察納武利尤單抗在鱗癌和非鱗癌NSCLC患者中二線治療療效。CheckMate 017研究和CheckMate 057研究的3年隨訪結果顯示較多西他賽顯著改善長期生存，非鱗癌患者的3年生存率達到18%，鱗癌患者的3年生存率也達到16%，提示總體上納武利尤單抗的療效並不受組織學影響。鱗癌患者的獲益不受PD-L1表達的影響，非鱗癌患者PD-1低表達的患者同樣獲益，PD-L1表達高的非鱗癌患者ORR更高、長期生存獲益更大。並匯總了納武利尤單抗的多項研究用於NSCLC二線治療的安全性數據，結果顯示總體3-5級治療相關不良事件的發生率和停藥率均顯著低於化療，具有良好的耐受性。

免疫檢查點抑制劑已迅速改變臨床實踐，全球研究進展迅速，而中國目前NSCLC治療現狀又是如何呢？中國仍存在著巨大的未滿足的醫學需求，Hossein教授特別介紹了在針對亞洲人群的兩項2期研究ONO-4538-05（鱗癌）和ONO-4538-06（非鱗癌）中，納武利尤單抗的表現極為出色，1年生存率鱗癌患者中達到71.4%，非鱗癌患者中達到68.0%，安全性良好。 同時，Hossein教授重點介紹而CheckMate 078研究，首個腫瘤免疫治療以中國人群為主的NSCLC III臨床研究，共納入504例晚期NSCLC患者，中位隨訪8.8月結果顯示納武利尤單抗達到了研究主要終點，較多西他賽顯著改善患者生存，6個月生存率達72%，1年生存率達50%，且顯示了與全球III期臨床研究一致的療效，證實了納武利尤單抗在中國人群中能帶來顯著的生存改善，且安全性良好，3到4級治療相關事件發生率低。

由此，從西方到東方，PD-1/PD-L1已成為NSCLC二線標準治療，在全球和中國的鱗癌和非鱗癌患者中顯著改善患者生存。最後Hossein教授列舉了2個納武利尤單抗二線治療NSCLC臨床實例，一例是I-O治療NSCLC 患者的假性進展代表性病例，另一例是I-O-治療NSCLC患者免疫相關不良事件肺炎治療實例，將其在美國的腫瘤免疫治療經驗分享給了現場聽眾。

04 展望免疫治療在二線NSCLC的應用

三位專家從不同角度分別介紹了肺癌免疫治療的作用機制，從實驗室走入臨床的歷程以及臨床實踐經驗，高度縱覽免疫治療幾十年的探索和研究。在會議討論環節會場氣氛熱烈，相較於過去化療時代、靶向治療時代、免疫治療時代的到來無疑有重要的意義，免疫治療藥物的「領頭羊」納武利尤單抗的優勢應如何發揮？ 肺癌免疫治療生存率突破以往常規治療的同時，臨床醫生對治療過程中產生的免疫治療不良事件（irAE）該如何管理？如何讓NSCLC患者在接受二線免疫治療後能夠得到最大的獲益？三位教授就此各抒己見，供與會者參考借鑑。

隨著納武利尤單抗進入中國，免疫治療元年開啟。未來，百時美施貴寶公司還將會在腫瘤免疫領域展大力開展相關研究，使腫瘤免疫治療更好的應用於臨床，為中國患者謀求更多福利。

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