兩篇Nature論文首次提出癌症環境免疫療法，應用前景廣闊

儘管基於免疫的癌症治療取得了顯著的成功，但是並不是每個人都對這些方法有反應，而且癌症復發也會發生。世界各地的科學家們都在競相尋找方法來改善免疫療法在人體中的治療效果。然而，在兩項新的研究中，來自美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心和康奈爾大學等研究機構的研究人員指出這可能過於狹隘地關注這個問題。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題分別為「TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer」和「Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells」。

阻斷免疫細胞（右邊）中的TGF-β可觸發小鼠腫瘤中的細胞死亡（藍色），圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2836-1。

根據這兩篇論文的通訊作者、紀念斯隆-凱特琳癌症中心免疫學家Ming Li博士的說法，大多數現有的免疫療法，包括免疫檢查點阻斷和CAR-T細胞療法，旨在促使免疫系統找到並殺死癌細胞---這是對疾病的正面攻擊。

但是，腫瘤也需要支持性的環境---安全的港灣，以便在那裡茁壯生長。Li博士說，「它們需要血管為它們提供營養。」

摧毀這些安全港口是否可以間接地對付這一內敵？Li博士認為答案是肯定的，而且他在這兩篇論文中支持這一概念。

他說，「我們知道，免疫系統非常善於識別有害的入侵者，並精確地攻擊它們。但這不是我們的免疫系統保護我們免受威脅的唯一方式。它還能促進受損組織的癒合，使得病原體無法在體內紮根。我們如今發現，這後一種作用也可以被徵召到抗擊癌症的鬥爭中來。」Li博士和他的同事們發現，他們可以通過促使免疫細胞開啟腫瘤周圍的傷口修復過程，來抑制小鼠體內的癌症。在這個過程中，滋養癌症的血管被去除，這樣癌細胞就會餓死。這是一種被Li博士稱為「癌症環境免疫療法（cancer environment immunotherapy）」的方法。

傷口與癌症

要了解傷口癒合如何有助於遏制癌症，請考慮當一個人受傷時發生的情況，比如說被刀割傷。在早期階段，傷口會發炎---變紅、發熱、腫脹。在傷口癒合的這一階段，血管擴張，免疫細胞衝進去對抗可能引起感染的敵人並清理碎片。但是，在此之後，傷口會被新的組織填滿，炎症也會消失。

傷口癒合過程中的一個重要角色是一種叫做TGF-β的分子，它的存在隨著炎症周期的變化而變化。在癌症「傷口」的情況下，TGF-β會持續存在，並使癌症生長惡化。相反，阻斷它的作用就會抑制腫瘤產生。此前的研究已表明，這種抑制作用依賴於稱為T細胞的免疫細胞。

Li博士和他的團隊想更多地了解當TGF-β受到阻斷時，哪些T細胞參與抑制癌症生長。他們最初猜測，一種稱為CD8 T細胞的T細胞亞群，即「殺傷性」T細胞，負責抑制腫瘤產生。但是，當他們通過遺傳手段去除小鼠CD8細胞中的TGF-β受體時，這對癌症生長沒有影響。

接下來，他們想了解一種不同的T細胞細胞亞群，即所謂的CD4 T細胞，也就是「輔助性」T細胞，是否可以解釋這種癌症抑制現象。事實上，通過遺傳手段去除CD4 T細胞中的TGF-β受體，可以顯著降低小鼠體內的癌症生長。

在這種情況下，CD4 T細胞是如何促進癌症控制的呢？Li博士和他的同事們發現，這些細胞能促進腫瘤周圍的傷口癒合。作為這一過程的一部分，為腫瘤提供營養的血管被顯著地重塑，在腫瘤周圍形成了一種保護牆，剝奪了供應給腫瘤的營養。

這些發表在第一篇論文中的研究結果表明阻斷CD4 T細胞中的TGF-β信號，可以激活強大的傷口癒合反應，從而直接阻止癌症產生。

但是對那些已經生長的腫瘤，又該如何呢？阻斷TGF-β能抑制它們嗎？Li博士和他的團隊在第二篇論文中發表的第二組實驗中探討了這個問題。

他們設計了一種基於抗體的藥物，該藥物可以同時與TGF-β和輔助性T細胞（Th細胞）結合。他們發現，這種被他們稱為4T-Trap的藥物可以顯著減少小鼠體內的癌症。

之前試圖阻斷TGF-β來治療癌症的方法並不成功，這可能是因為這種蛋白在體內有很多作用，因此完全阻斷它可能會引起嚴重的副作用，比如心臟問題，甚至出現新的癌症。但4T-Trap將TGF-β阻斷分子直接靶向CD4 T細胞，所以副作用會減少。換句話說，這是一種更具針對性的方法。

「激動人心的回歸」

事實上，CD4 輔助性T細胞而不是CD8殺傷性T細胞發揮關鍵作用的事實讓這些研究人員感到有些意外。Li博士說，「如今，識別癌細胞的CD8細胞毒性T細胞成了焦點。如果是T細胞介導的，那麼一定是CD8 T細胞，這幾乎成了教條。這也是我們最初的假設。但事實證明並非如此。」

然而這些發現並非完全沒有先例。事實上，促進傷口癒合可以極大地遏制癌症進展的發現與之前的研究工作很好地結合起來。20世紀80年代中期，癌症研究者Harold Dvorak在New England Journal of Medicine期刊上發表了一篇如今很聞名的標題為「Tumors: Wounds That Do Not Heal」的文章，在該文章中，他認為腫瘤本質上是「不癒合的傷口」。腫瘤徵用正常的傷口癒合來幫助自己生長。它們通過徵用針對組織損傷的早期免疫反應---例如，新血管的生長---來茁壯成長，但是當這些血管被移除時，它們就永遠無法進入傷口癒合的後期階段。

Li博士說，「通過阻斷輔助性T細胞中的TGF-β，我們讓傷口癒合運行到完成。我們治癒了癌症的傷口。」

在回顧了他的研究結果與這些早期發現相呼應之後，Li博士說，「這是一個令人興奮的回歸。」

他提出，此類的「癌症環境免疫療法」可能成為當前基於免疫的癌症治療方法的有力補充。他的實驗室目前正在與紀念斯隆-凱特琳癌症中心的醫生研究人員合作，以便將這些新發現轉化為臨床實踐。