Science:新研究挑戰分子生物學中心法則!核糖核苷酸的整合竟促進...

2021-01-13 生物谷

2018年9月20日/

生物谷

BIOON/---據預測，在人體中，在每個細胞周期中，每個細胞可能發生著50次內源性DNA雙鏈斷裂（double-strand break, DSB）。非同源末端連接（Non-homologous End Joining, NHEJ）和同源重組（Homologous Recombination, HR）成為人細胞中的DSB修復的兩種主要模式。儘管當姐妹染色單體可用時，同源重組在S/G2後期的DSB修復中佔主導地位，但是NHEJ在修復DSB時不需要模板DNA，在G1期以及S期早期發揮著重要的作用。未被修復的DSB在細胞分裂期間能夠導致基因喪失，並導致染色體轉位、突變率增加和癌變。在免疫多樣性的產生過程中，NHEJ也在V(D)J重組和類別轉換重組（class switch recombination）中導致程序性DSB。

同源重組以完全相同的染色體作為模板執行精確的修復，因而僅發生在DNA經歷或完成複製的S和G2期。NHEJ可在整個細胞周期發生，因為這種修復模式不需要模板，僅基於DSB的結構而容易產生錯誤。哺乳動物細胞中的DSB主要通過NHEJ加以修復。

圖片來自Leejunga9126/wikipedia。


NHEJ涉及多蛋白複合物介導的一系列步驟，這些步驟主要包括：聯會（synapsis）、末端加工和連接。當發生DNA雙鏈斷裂時，環形的Ku70/Ku80二聚體在斷裂的DNA末端上形成，DNA依賴性蛋白激酶催化亞基（DNA-PKcs）通過Ku70/Ku80二聚體介導聯會複合物的形成，接著核酸酶加工位於DNA斷裂末端的突出端（overhang）。經末端加工後，DNA連接酶IV（LigIV）經招募後與XRCC4形成複合物用於連接DNA斷裂末端，其中在這種複合物中，XLF/Cernunnos的存在會增加LigIV的活性。簡言之，NHEJ通過將斷裂的染色體末端連接在一起來保持基因組穩定性。此外，人們認為DNA基因組損傷通常被認為是用DNA進行修復的。

當DNA聚合酶對DNA進行複製時，脫氧核苷酸會被整合進去，而當RNA聚合酶對DNA進行轉錄時，核糖核苷酸會被使用。在DNA複製期間，將核糖核苷酸錯誤整合到DNA中經常會發生。在將

遺傳

信息忠實地傳遞給後代時，基因組穩定性需要得到保持。然而，核糖核苷酸在DNA中的存在讓它變得更加脆弱，這威脅著基因組穩定性。為了遏制這一點，細胞進化出高效的依賴於核糖核酸酶H2（RNase H2）的核糖核苷酸移除策略。

在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學的研究人員吃驚地發現在DSB修復期間，核糖核苷酸通常通過哺乳動物NHEJ途徑被整合到斷裂的DNA末端上，從而增強DSB修復。這一重要的發現證實了將核糖核苷酸短暫地整合到DNA中具有生物學功能，從而挑戰了分子生物學的中心法則。相關研究結果發表在2018年9月14日的Science期刊上，論文標題為「Ribonucleotide incorporation enables repair of chromosome breaks by nonhomologous end joining」。

這些研究人員證實在多種情形---包括V(D)J 重組和Cas9誘導的染色體斷裂---下，兩種「DNA」聚合酶是NHEJ特異性的，在通過NHEJ 途徑進行的DSB修復中偏好地將RNA加入到細胞基因組中。這些RNA的加入有效地促進至為重要的連接步驟發生，隨後會被DNA片段替換，從而這個NHEJ修復過程，然而脫氧核苷酸的加入不會有效地促進連接步驟發生。DSB修復動力學特徵表明DNA的第一條鏈發生核糖核苷酸依賴性連接，接著第一條鏈的互補鏈利用脫氧核苷酸加以修復，隨後插入到第一條鏈中的核糖核苷酸被脫氧核苷酸替換掉。這些結果表明多達65%的細胞NHEJ修復產物具有短暫插入的核糖核苷酸，這促進了DSB修復的靈活性，為此付出的代價是形成更加脆弱的中間產物。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：John M. Pryor*, Michael P. Conlin, Juan Carvajal-Garcia et al. Ribonucleotide incorporation enables repair of chromosome breaks by nonhomologous end joining. Science, 14 Sep 2018, 361(6407):1126-1129, doi:10.1126/science.aat2477.Mauro Modesti. A pinch of RNA spices up DNA repair. Science, 14 Sep 2018, 361(6407):1069-1070, doi:10.1126/science.aau9194.

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