mRNA,中心法則的中心

2020-12-06 騰訊網

mRNA是分子生物學的基本核心概念，我們自以為很熟悉，其實還有你很多不知道的地方。

mRNA是一大類RNA分子的統稱，它們負責把遺傳信息從DNA傳遞到核糖體上，然後在核糖體上生成基因所編碼的蛋白，因此這個也是核糖體專題的一小部分。RNA聚合酶將DNA轉錄為mRNA前體，然後被加工為成熟的RNA，最後被翻譯成蛋白質。完成中心法則的整個過程。

1 發現歷史

1960年，Jacques Monod和Fran ois Jacob推測存在一種新型的存活周期較短的RNA，並命名為信使RNA（mRNA），因為它總是伴隨噬菌體入侵細菌而出現。

1961年，Jacob, Sydney Brenner和Matthew Meselson的一系列實驗證實了mRNA的存在。

2產生

以DNA為模板合成RNA的過程被稱為轉錄。在轉錄過程中，RNA聚合酶合成一個基因的拷貝。這個過程在真核和原核中都比較類似。不同的是，真核RNA聚合酶一般和mRNA加工相關的酶結合在一起，這樣就可以邊轉錄邊加工。

3 加工

真核mRNA加工分為三步：剪接（splicing）、5』端加帽（capping）、編輯（editing）和3』端加A尾（Polyadenylation）。

剪接主要包括將內含子和其他非編碼區域去掉，然後將外顯子連接在一起。

5』端加帽是將甲基化的鳥苷酸通過三磷酸鍵與第一個轉錄的核苷酸相連。它的存在對於核糖體的識別和保護不被RNase降解都非常關鍵。在一些情況下，mRNA會被重新編輯從而改變核苷酸的組成。例如：人體中的載脂蛋白B（apolipoprotein B）在一些組織中會被編輯從而在mRNA內部創造一個新的終止密碼子，造成翻譯的提前終止，從而產生一個較短的蛋白[2]。

聚腺苷酸化是指在mRNA的3』端以共價的形式加上多個腺苷酸（A）。但是最近的研究表明一些寡聚的尿苷酸（U）也經常被加在3』端 poly(A)尾和其結合蛋白可以幫助mRNA被外切酶降解，並且幫助mRNA出核。不同基因轉錄出的新生RNA的polyA尾長差異相當顯著，可達到近100個核苷酸。

4 功能

mRNA的主要使命就是進行蛋白翻譯。因為原核mRNA不需要加工和轉運，因此一旦mRNA被轉錄出來，核糖體可以立即開始翻譯。真核mRNA需要加工和轉運，因此真核翻譯並不和轉錄完全偶聯。甚至在某種程度上會出現mRNA水平降低，但是蛋白反而水平升高的現象。例如翻譯因子EEF1A1在乳腺癌中的mRNA/蛋白水平就是如此。

5 結構

在真核生物中，成熟的 mRNA包括 5' 帽子、5'非翻譯區域（UTR）、編碼區（coding regions）、3' UTR和 poly(A) 尾。

編碼區主要由密碼子組成最終被核糖體解碼，翻譯成蛋白序列。一般編碼區以起始密碼子開始，以終止密碼子結束。起始密碼子主要是AUG，而終止密碼子包括UAA, UAG和UGA。非翻譯區域包括起始密碼子之前的5' UTR和終止密碼子之後的3' UTR。因此它們是屬於外顯子的一部分。這部分的功能主要包括：維持mRNA的穩定性、mRNA的定位和翻譯的效率。例如miRNAs 就是結合在 3' UTR引起翻譯效率的降低甚至RNA的降解。在真核生物中， eIF4E和poly(A)結合蛋白共同結合eIF4G，這樣就形成了 mRNA-蛋白質-mRNA 環狀結構。mRNA的環化可以促進核糖體的一個循環使用這樣效率更高，而且這樣也可以保證只有完整的mRNA被翻譯出來。

6 降解

不同的mRNA的存在時間差別很大。細菌的mRNA一般平均存在1-3分鐘，而在哺乳細胞中mRNA的存在時間則從幾分鐘到數天不等。

6.1 原核mRNA的降解

一般來說，mRNA的存在時間比真核的要短一些。原核細胞主要通過核酸內切酶和核酸外切酶。最近的研究結果表明一些細菌的mRNA也能在5』端加一個帶有三磷酸的帽, 如果將三磷酸中的兩個磷酸去掉，這個mRNA就會被RNase J給降解掉。

6.2 真核mRNA降解

在真核細胞中，mRNA翻譯和降解的之間存在一個平衡。正在活躍的mRNA一般都被核糖體，翻譯起始因子和poly(A) 結合蛋白所保護。其中翻譯起始因子eIF-4E和eIF-4G可以阻止去帽酶 (DCP2)，而poly(A) 結合蛋白則阻止外泌體（exosome），從而保護mRNA末端不被降解。特異的外切酶可以在相關順式調控序列和相關蛋白的幫助下去削短特定mRNA的 poly(A)尾。Poly(A) 被去掉以後會破壞mRNA的環狀結構，最終被外泌體所降解。

最新的研究表明mRNA的降解存在以下特徵：1. mRNA的 poly(A)尾的長度與其半衰期幾乎沒有相關性而與去尾速率呈顯著負相關（相關係數高達-0.83）；2. 不同基因的RNA去尾速率差異可達1000倍以上；3. 大部分mRNA直到去尾至25個核苷酸以下時才會出現顯著降解。

主要參考文獻

1. Circularization of mRNA by Eukaryotic Translation Initiation Factors molecular cell

2. The bacterial enzyme RppH triggers messenger RNA degradation by 5′ pyrophosphate removal nature

3. The Dynamics of Cytoplasmic mRNA Metabolism molecular cell

4. Tools for translation: non-viral materials for therapeutic mRNA delivery nature review

5. Advances in the delivery of RNA therapeutics: from concept to clinical reality PMC

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