顛覆!莊小威團隊發表《Cell》揭示人類染色體3D結構成像

2020-11-29 騰訊網

染色體長得不是你想的那樣！

在高中課本中，人類的染色體被描繪成X形，就像兩個熱狗卡在一起。但是，這些結構並不準確。Jun-Han Su說，「在90%的情形下，染色體並不是這樣存在的。」

利用多重螢光原位雜交和超解析度顯微鏡製作出的彩色染色質圖像

圖片來自XiaoweiZhuang lab

對於所有的生物來說，「創造」出的新細胞來取代那些衰老的細胞是維持生命的必要過程。為此，細胞會通過分裂並複製DNA來做到這一點。DNA「居住」在染色體內部，被染色質（染色體內部的物質）所包圍。

一個長鏈DNA如果呈直線延展，可以延伸到約達到6英尺。為了將自己「封裝」進染色體這種複雜的結構中，長長的DNA需要藉助組蛋白讓自己纏繞成緊密的結構，當DNA在複製或重新纏繞的過程中出現了任何錯誤，都有可能導致基因突變或功能障礙。因此，理解包圍這些DNA的染色質的3D構造、這些構造背後的分子機制，以及它們如何調節基因組的功能是非常關鍵的。

但是，放大到足以看到染色質結構是困難的，同時觀察結構和功能則更加困難。如今，在一項新的研究中，來自哈佛大學霍華德休斯醫學院莊小威教授領導的研究團隊將之前標誌性的「X」變成了更複雜且更精確的3D結構成像，這將有助於科學家們解開染色體結構如何影響基因組功能的謎團。

相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Genome-Scale Imaging of the 3D Organization and Transcriptional Activity of Chromatin」。

利用這種新的高解析度三維成像方法，莊小威團隊開始從46條染色體的廣角鏡圖像和每條染色體的一個部分特寫鏡頭構建染色體圖譜。為了對一些因太小而不能成像的東西進行成像，他們沿著每條DNA鏈捕捉可以連接的位點。通過將這些位點連接在一起，他們可以形成全面的染色質結構圖。

圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.032。

但有一個問題，莊小威教授說，此前，他們能成像和識別的位點數量受限於他們能一起成像的顏色數量。有三個位點無法構建出全面的染色質結構圖。

於是，莊小威團隊想出了一個循序漸進的辦法：對三個不同的位點進行成像，淬滅信號，然後快速連續地對另外三個位點進行成像。通過這種技術，每個位點都能得到兩個識別標誌：顏色和圖像輪次（image round，即第幾輪成像）。莊小威教授說，「同時對60個位點進行成像和定位，還可對它們進行識別。」

不過，為了覆蓋整個基因組，他們還是需要更多的位點，因此，他們轉向了一種已經用於組裝和存儲大量信息的語言：二進位。通過將二進位條形碼印在不同的染色質位點上，他們可以對更多的位點進行成像，並在之後對它們的身份進行解碼。比如，一種在第一輪成像但沒有在第二輪成像的分子會得到一個以「10」開頭的條形碼。利用20位條形碼，該團隊只需20輪成像就能區分2000種分子。莊小威教授說，「通過這種組合方式，我們可以更快地增加被成像和識別的分子數量。」

通過這種技術，該團隊對每個細胞約2000個染色質位點進行了成像，這比他們之前的研究增加了十多倍，從而足以形成染色體的結構在其天然環境中的高解析度圖像。但他們並沒有止步於此，他們還對轉錄（DNA經轉錄產生RNA）以及核斑點（nuclear speckle）和核仁之類的亞細胞核結構進行了成像。

科學家們已經知道染色質被分成了不同的區域（比如沙漠和城市）。但這些區域在不同類型的細胞中是什麼樣子的，它們是如何運作的，仍然是未知數。通過他們的高解析度圖像，莊小威團隊確定，含有很多基因的區域傾向於與任何一條染色體上的類似區域聚集在一起。但是，含有較少基因的區域僅在它們位於同一條染色體上時才會聚集在一起。一種理論認為，富含基因區域是基因轉錄的活躍場所，它們像工廠一樣聚集在一起，以實現更高效的生產。

雖然，在證實這一理論之前還需要開展更多的研究，但如今有一點是肯定的：局部染色質環境會影響轉錄活性；結構確實會影響功能。莊小威團隊還發現，沒有兩條染色體看起來是一樣的，即使在完全相同的細胞中也是如此。要想發現人體每個細胞中的每條染色體是什麼樣子的，需要開展的研究工作遠遠超過單個實驗室能夠單獨承擔的範圍。

莊小威教授說，「我們需要建立在很多實驗室研究工作基礎上，才能有一個全面的了解。」

參考資料：

1.Jun-Han Su et al. Genome-Scale Imaging of the 3D Organization and Transcriptional Activity of Chromatin. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.032.

2.Chromosomes look different than you think

https://phys.org/news/2020-11-chromosomes.html

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