Cell論文詳解！莊小威教授揭示人類染色體的三維結構

2020-11-26 生物谷

在高中課本中，人類的染色體被描繪成X形狀，就像兩個熱狗卡在一起。但是，這些結構遠非準確。Jun-Han Su說，「在90%的情形下，染色體並不是這樣存在的。」

去年，在Su博士畢業之前，他和美國哈佛大學文理學院研究生院的三名在讀博士生---PuZheng、SeonKinrot和BogdanBintu---一起拍攝了人類染色體的高解析度三維圖像。如今，這些圖像可以提供足夠的證據，將那些X形狀轉變為更複雜但更準確的符號，不僅可以教給下一代的科學家，還可以幫助這一代人揭開染色體結構如何影響功能的謎團。

利用多重螢光原位雜交和超解析度顯微鏡製作出的彩色染色質圖像，圖片來自XiaoweiZhuang lab。

包括人類在內的所有生物都必須產生新的細胞，以取代那些過於衰老而無法發揮作用的細胞。為了做到這一點，細胞會發生分裂和複製它們的DNA。若按直線延伸，單個細胞中的DNA可以達到6英尺，所有的DNA都會被包裹在細胞核中，形成緊密而複雜的結構。只要在複製或重新纏繞這些遺傳物質時出現一個錯誤，就會導致基因發生突變或出現功能障礙。

放大到足以看到染色質結構是困難的。然而，同時觀察結構和功能則更加困難。如今，在一項新的研究中，哈佛大學的莊小威（XiaoweiZhuang）教授和她的研究團隊報告了一種新的方法：對染色質的結構和功能一起成像，然後將一些可以連接的位點（「基因組位點」）連接起來，這樣就可確定染色質的結構和功能中的一種如何影響另一種，以維持正常的功能或者導致疾病。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「Genome-Scale Imaging of the 3D Organization and Transcriptional Activity of Chromatin」。

圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.032。

莊小威教授說，「確定三維結構對於了解這種結構背後的分子機制以及了解這種結構如何調節基因組功能非常重要。

利用這種新的高解析度三維成像方法，莊小威團隊開始從全部46條染色體的廣角鏡圖像和每條染色體的一段特寫圖像中構建染色體圖譜。為了對一些因太小而不能成像的東西進行成像，他們沿著每條DNA鏈捕捉可以連接的位點。通過將這些位點連接在一起，他們可以形全面的染色質結構圖。

但有一個問題。莊小威教授說，此前，他們能成像和識別的位點的數量受限於他們能一起成像的顏色數量：三個。三個位點無法構建出全面的染色質結構圖。

於是，莊小威團隊想出了一個循序漸進的辦法：對三個不同的位點進行成像，淬滅信號，然後快速連續地對另外三個位點進行成像。通過這種技術，每個位點都能得到兩個識別標誌：顏色和圖像輪次（image round，即第幾輪成像）。

莊小威教授說，「如今，我們實際上同時對60個位點進行成像和定位，重要的是，還可對它們進行識別。」

不過，為了覆蓋整個基因組，他們還是需要更多的位點：成千上萬個位點，因此他們轉向了一種已經用於組裝和存儲大量信息的語言：二進位。通過將二進位條形碼印在不同的染色質位點上，他們可以對更多的位點進行成像，並在之後對它們的身份進行解碼。比如，一種在第一輪成像但沒有在第二輪成像的分子會得到一個以「10」開頭的條形碼。利用20位條形碼，該團隊只需20輪成像就能區分2000種分子。莊小威教授說，「通過這種組合方式，我們可以更快地增加被成像和識別的分子數量。」

通過這種技術，該團隊對每個細胞約2000個染色質位點進行了成像，這比他們之前的研究增加了十多倍，從而足以形成染色體的結構在其天然環境中的高解析度圖像。但他們並沒有止步於此：他們還對轉錄活動（DNA經轉錄產生RNA）以及諸如核斑點（nuclear speckle）和核仁之類的亞細胞核結構進行了成像。

通過他們的基因組三維谷歌地圖，他們可以開始分析基因組結構如何隨著時間的推移而變化，以及這些區域運動如何幫助或損害細胞分裂和複製。

科學家們已經知道染色質被分成了不同的區域（比如沙漠和城市）。但這些區域在不同類型的細胞中是什麼樣子的，它們是如何運作的，仍然是未知數。通過他們的高解析度圖像，莊小威團隊確定，含有很多基因的區域（富含基因區域）傾向於與任何一條染色體上的類似區域聚集在一起。但是，含有較少基因的區域（基因貧乏區域）僅在它們位於同一條染色體上時才會聚集在一起。一種理論認為，富含基因區域是基因轉錄的活躍場所，它們像工廠一樣聚集在一起，以實現更高效的生產。

雖然在證實這一理論之前還需要開展更多的研究，但是如今有一點是肯定的：局部染色質環境影響轉錄活性。結構確實會影響功能。莊小威團隊還發現，沒有兩條染色體看起來是一樣的，即使在其他方面完全相同的細胞中也是如此。要想發現人體每個細胞中的每條染色體是什麼樣子的，需要開展的研究工作遠遠超過單個實驗室能夠單獨承擔的範圍。

莊小威教授說，「僅僅建立在我們的研究工作上是不可能的。我們需要建立在很多很多實驗室的研究工作基礎上，才能有一個全面的了解。」（生物谷 Bioon.com）


參考資料：

1.Jun-Han Su et al. Genome-Scale Imaging of the 3D Organization and Transcriptional Activity of Chromatin. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.032.

2.Chromosomes look different than you think

https://phys.org/news/2020-11-chromosomes.html

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