...染色質三維結構的重編程以及黏連蛋白在抑制基因組激活中的新功能

2020-12-06 清華大學新聞網

清華新聞網6月28日電 6月23日，清華大學生命科學學院頡偉研究組與華中農業大學動科動醫學院苗義良研究組合作在《分子細胞》期刊（Molecular Cell）發表了題為「關於體細胞核移植過程中染色體三維結構的分析揭示了黏連蛋白在抑制初級合子基因激活中的作用」（Analysis of genome architecture during SCNT reveals a role of cohesin in impeding minor ZGA）的研究論文，報導了體細胞核移植過程中染色體高級結構經歷多步重編程過程，並且首次發現黏連蛋白（cohesin）可以抑制初級合子基因激活（minor ZGA）相關基因的表達。

體細胞核移植技術（Somatic cell nuclear transfer，SCNT）可以在體外高效地把終末分化的體細胞的細胞核重編程為全能性狀態。然而核移植胚胎的發育能力明顯低於正常胚胎的發育能力，提示這其中可能有表觀遺傳記憶重編程的缺陷。核移植胚胎發育過程伴隨著劇烈的染色體高級結構的重編程。由於細胞數量和實驗手段的限制，此過程的染色體三維結構的高解析度的動態變化之前一直研究甚少。另外，頡偉實驗室與其他實驗室研究發現，早期胚胎中染色體高級結構如拓撲結構域（Topologically associating domain, TAD）等發生異常鬆散，並且該現象在進化中高度保守（果蠅、魚、小鼠和人類），然而其功能和機制一直是未解之謎。在這一工作中，研究人員利用sisHi-C技術，系統檢測了在SCNT各個時期以及其後胚胎發育過程中染色體結構，並和正常受精的胚胎發育進行了對比。研究者發現，SCNT胚胎發育體系中，這種進化保守的染色體鬆散也會發生，提示不管染色質的來源如何，卵細胞質都可以將其轉化為一個更加鬆散的狀態。具體來說，在SCNT過程中，體細胞的細胞核在移植後會首先進入一個類有絲分裂的狀態。與正常受精早期胚胎中TAD在1細胞大幅度鬆散不同，SCNT胚胎在1細胞階段具有清晰的TAD結構，但在2細胞階段仍然出現了鬆散的TAD結構，之後TAD又逐漸增強。從另一個維度，染色質區室結構（compartment）在SCNT的1細胞時期非常弱，然而之後會逐漸增強。在SCNT胚胎發育的8細胞時期之前，SCNT染色體三維結構已經與受精胚胎基本類似。

同時，研究人員意外發現，在多能性幹細胞和終端分化的細胞中敲除對拓撲結構域的建立具有核心功能的黏連蛋白(cohesin)，不僅能夠消除TAD，而且能夠激活初級合子基因激活基因（minor ZGA），包括Zscan4等重要基因。這些基因在正常胚胎發育過程中通常先於絕大部分基因被激活，並對早期胚胎發育有重要功能，參與基因組穩定性、端粒延長等功能。然而在SCNT胚胎這些基因不能正常表達。研究人員發現，在供體細胞中提前去除黏連蛋白，可以激活minor ZGA相關基因並顯著提高SCNT的囊胚發育成功率。綜上所述，這一工作揭示了染色質高級結構在體細胞核移植中的重編程過程，並且發現了黏連蛋白具有形成TAD和抑制minor ZGA基因的雙重功能，為研究早期胚胎發育過程中獨特的鬆散染色質的功能和機制提供了重要線索。

染色體三維結構在體細胞核移植過程中的動態變化

清華大學生命科學學院頡偉教授和華中農業大學動科動醫學院苗義良教授為本文共同通訊作者。清華大學生命科學學院博士生張珂、華中農業大學動科動醫學院博士生吳丹雅、清華大學生命科學學院CLS項目博士後鄭輝以及清華大學生命科學學院博士生王瑤為本文共同第一作者。合作者包括英國牛津大學金•內史密斯課題組（Kim A. Nasmyth）、羅伯特•克羅斯課題組（Robert J. Klose）和英國劍橋分子生物學實驗室（MRC Laboratory of Molecular Biology at Cambridge）的詹姆斯•羅德（James D.P. Rhodes）。華中農業大學動科動醫學院碩士生孫巧然、博士後劉鑫、科研助理王利燕和熊文靜，清華大學生命學院CLS項目博士後王秋軍、林自力和杜振海，博士生許鍇、李麗佳、於廣和姚堯，以及夏煒焜博士和黃波博士也參與了該課題。該課題得到了清華大學實驗動物中心的大力協助和支持。該研究獲得了國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、北京科學技術委員會、北京高精尖創新中心競爭性科研項目、生命科學聯合中心及其博士後基金項目、英國威爾康基金會（the Wellcome Trust）、歐洲研究委員會（the European Research Council）、美國霍華德休斯醫學研究所國際研究學者（HHMI International Research Scholar）的經費支持。

論文連結:

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.06.001

供稿：生命學院

編輯：李華山

審核：程曦

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