2020年11月19日訊/生物谷BIOON/---我們需要各種類型的抗體來協助抵禦外來病原體的入侵，而我們的基因組經過精巧的調整，可以產生這些抗體來滿足新出現的需求。在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）、波士頓兒童醫院和哈佛醫學院等研究機構的研究人員發現不僅我們的DNA，而且它的結構和包裝，協助我們產生多樣化的抗體。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為「CTCF orchestrates long-range cohesin-driven V(D)J recombinational scanning」。論文通訊作者為波士頓兒童醫院的Frederick Alt博士和Zhaoqing Ba博士以及美國國家衛生研究院的Rafael Casellas博士。
圖片來自Sebastian Stankiewicz, Boston Children's。
DNA鏈與某些蛋白一起被組裝成染色質。在這項新的研究中，這些作者揭示了染色體調節的新機制---改變我們DNA的結構和包裝---以及這如何影響抗體形成和基因調控。
他們證實作為一種在組裝染色質中起著主要作用的蛋白複合物，黏連蛋白（cohesin）也是在含有相隔較長距離的不同抗體基因片段的染色質中形成新環的關鍵。正如Alt實驗室早些時候所發現的那樣，這種環擠壓（loop extrusion）對於V(D)J重組過程是必不可少的，其中V(D)J重組將遺傳密碼的不同片段從很遠的地方帶到一起而形成新的抗體。
黏連蛋白促進環結構形成Alt說，「關於黏連蛋白是否真地是負責將哺乳動物基因組組裝成環的這一主要過程的蛋白複合物，已經有很多討論，所形成的環可能對包括抗體基因在內的各種基因調控非常重要。」這些環結構將本應在一起發揮作用的基因片段物理地定位在彼此的附近，增加了它們串聯在一起發揮作用的能力。
只有當黏連蛋白遇到被稱為CTCF結合元件（CBE）的障礙物時，黏連蛋白促成的環擠壓過程才會停止。CBE有助於將整個基因組分離成明確確定的環結構。
黏連蛋白和V(D)J重組導致了多樣化的抗體類型對於V(D)J重組的發生，黏連蛋白位於DNA上的一個點，但卻以某種方式將散布在染色質上的數百個通常距離很遠的基因片段拉過去。這一過程導致了龐大的抗體庫產生。
Alt解釋說，「如果我們沒有多樣化的抗體庫，我們會出現免疫缺陷，可能會死亡，特別是在面對當前的流行病的情形下。」
在此之前，我們還不明白我們的免疫系統細胞是如何在長距離的染色質中找到這些不同的基因片段，把它們挑出來，並把它們放在一起，形成非常多樣化的抗體庫。
翻越障礙物這篇論文解決了染色質生物學中的另一個重要謎團：黏連蛋白如何翻越染色質上的CBE障礙物，自然地阻止跨越較長距離的環結構形成？
Ba說，「我們發現，關閉CBE可以讓黏連蛋白移動較大區域的染色質，將基因片段連接在一起。這最終使得V(D)J重組複合物能夠收集和組裝這些重要的基因片段，而這些基因片段是產生非常廣泛的抗體庫所必需的。」
基因調控的新形式他們的研究除了產生抗體多樣性之外，還有更大的意義。它指出了解釋健康和疾病中長程基因調控的潛在新機制。
Alt說，「沉默CBE阻斷活性並允許黏連蛋白將長片段的染色體拉在一起可能對許多類型基因的調控很重要。我們的研究為在染色質結構和染色質生物學水平上理解一種新的基因調控形式提供了重要的一步，這可能對所有形式的基因調控都非常重要。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Zhaoqing Ba et al. CTCF orchestrates long-range cohesin-driven V(D)J recombinational scanning. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2578-0.