研究揭示H2A.Z染色質組裝的新機制

2021-01-11 生物谷





1月30日，《美國國家科學院院刊》（PNAS）在線發表了中國科學院生物物理研究所周政課題組的研究論文「Role of a DEF/Y motif in histone H2A-H2B recognition and nucleosome editing」。該研究揭示了SWR複合物亞基Swc5特異性識別組蛋白H2A-H2B並調控組蛋白H2A.Z進行染色質組裝的分子機制。

H2A.Z是組蛋白H2A的一類變體。

酵母

及哺乳動物細胞中的H2A.Z具有高度保守的序列，並且在基因轉錄、DNA複製、基因組穩定性維持等過程中發揮重要作用。H2A.Z通過精確定位於基因組的特定位點來改變染色質結構並實現其功能。染色質重塑複合物SWR通過水解ATP釋放能量，逐步將轉錄起始位點附近的H2A核小體替換成H2A.Z核小體，從而實現H2A.Z的染色質定位。為了闡明SWR的功能以及H2A.Z的染色質定位機制，近年來周政課題組對H2A.Z交換反應進行了深入研究，先後揭示了H2A.Z移除（Cell Res 2014）、SWR亞基YL1調控H2A.Z組裝（Nat Struct Mol Biol 2016）、組蛋白伴侶Chz1調控H2A.Z組裝（PLoS Biol 2019）等重要機制。現有研究表明，在SWR催化H2A.Z-H2B組裝進入核小體的同時，H2A-H2B會從核小體上發生移除。在此過程中，SWR亞基Swc5對H2A-H2B的識別發揮著重要作用，但其分子機制尚不清楚。

通過測定

酵母

來源的Swc5與H2A-H2B的晶體結構，研究人員發現Swc5及其哺乳動物同源蛋白CFDP1均利用一個串聯的DEF/Y基序識別H2A-H2B。結構顯示Swc5利用中心的極性胺基酸輔以兩端的疏水胺基酸形成其特有的「三齒模型(tridentatemode)」牢固結合H2A-H2B，同時保證其選擇性識別常規組蛋白H2A而非變體組蛋白H2A.Z。通過等溫量熱滴定、體外酶活測定以及體內交聯等實驗，研究人員證實DEF/Y基序在識別H2A-H2B、促進組蛋白交換、調節SWR催化活性等過程中具有重要作用。該研究提示，當SWR複合物催化H2A.Z交換反應時，核小體DNA打開並暴露出H2A-H2B上的Swc5結合位點，Swc5識別並結合H2A-H2B會促進後者從核小體上移除，從而確保H2A.Z交換反應的順利進行（圖1）。該研究為闡明SWR複合物的功能以及H2A.Z的染色質定位機制奠定了基礎。（

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