EMBO J | 開放核小體導致染色質鬆散的分子機制

2020-10-21 BioArt

責編丨兮


常規核小體的結構包括一個由四種組蛋白H2A、H2B、H3、H4組裝而成的蛋白核心，一條在組蛋白核心上纏繞1.6圈，長度為147 bp的雙鏈DNA。核小體結構非常穩定，對DNA組成和組蛋白修飾的改變均不敏感。組蛋白變體可以改變核小體和染色質結構調控基因轉錄，迄今為止測定的所有單核小體結構中，構象改變最大的CENP-A核小體就是組蛋白H3變體核小體，結構顯示CENP-A核小體包含的DNA為121bp，但其蛋白核心結構變化不大。組蛋白H2A變體H2A.B和H2A.Z.2.2分別在精原細胞和人腦組織中特異表達，在精子發生、轉錄起始、RNA剪切等過程中具有重要功能。H2A.B和H2A.Z.2.2形成開放的核小體結構，並「破壞」染色質結構，導致染色質鬆散。但是這種開放的核小體極不穩定，難以獲得高精度結構。


2020年10月19日，中國科學院生物物理研究所周政課題組與朱平課題組合作在The EMBO Journal雜誌上在線發表了題為「Structural basis of nucleosome dynamics modulation by histone variants H2A.B and H2A.Z.2.2」的研究論文。該研究利用冷凍電鏡解析了分別包含組蛋白變體H2A.B和H2A.Z.2.2的核小體結構，闡明了H2A變體蛋白調控核小體動態性和染色質結構開放的分子機制。



為了穩定H2A.B核小體，研究人員重組表達了PARP1的DNA結合結構域肽段PARP1-DBD，並將其加入H2A.B核小體用以製備冷凍電鏡樣品。生化及電鏡結果表明PARP1-DBD降低了核小體DNA末端波動性，但不影響核小體結構。在此基礎上研究人員解析了解析度為2.8 Å的H2A.B核小體結構。


與常規核小體相比，H2A.B核小體的蛋白核心發生明顯的構象變化，部分結構元件缺失。H2A.B-H2B二聚體的間距增大，導致纏繞DNA的螺距增大，核小體變得更厚。同時，組蛋白核心上纏繞的DNA長度大幅減少了三分之一，僅為103 bp，導致其僅能纏繞蛋白核心1.2圈。研究人員同時解析了H2A.Z.2.2核小體的3.9 Å電鏡結構, 結構顯示H2A.Z.2.2蛋白核心的構象變化與H2A.B核小體類似，但是該核心纏繞的DNA約為125 bp。Mnase酶切和八聚體組裝結果表明H2A.B與H2A.Z.2.2的C末端存在一個由6個胺基酸殘基組成的八聚體組裝調控序列（ROF，regulating-octamer-folding），H2A.Z.2.2獨特的ROF序列可以顯著提高H2A.Z的酶促交換反應效率。總之，該研究解析了迄今發現的最為開放的核小體結構，並揭示了H2A.B和H2A.Z.2.2調控核小體結構變化與染色質動態性的分子機制。


周政研究員和朱平研究員為本文的共同通訊作者。朱平組助理研究員周旻和周政組博士後（特別研究助理）戴霖昌為共同第一作者。李成珉、史劉歆和黃豔也參與了該項研究。


圖1 變體核小體結構與結構變化示意圖


原文連結：

https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020105907

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