Nature:揭示核小體抑制cGAS的結構機制

2020-12-05 生物谷

2020年9月16日訊/

生物谷

BIOON/---在所有哺乳動物中，環狀GMP-AMP合酶（cGAS）感知病原DNA的入侵，並刺激炎症信號轉導、自噬和凋亡。cGAS都是通過檢測處於錯誤位置的DNA來發揮作用的。在正常條件下，DNA被緊密地包裝在細胞核中並受到保護。DNA沒有理由會在細胞周圍自由移動。當DNA片段確實最終逃離細胞核並進入細胞質中時，這通常表明存在著一些不祥之兆，比如來自細胞內的損傷或來自侵入細胞內的病毒或

細菌

的外來DNA。

cGAS蛋白通過識別這種處於錯誤位置的DNA而發揮作用。在正常情形下，它在細胞中處於休眠狀態。但是一旦cGAS檢測到DNA存在於細胞核外面，它就突然起作用。它產生另一種化學物質---一種被稱作2'3'環狀GMP-AMP（cGAMP）的第二種信使，從而引發一種分子鏈反應，結果就是提醒細胞中的DNA異常存在。在這種信號級聯反應結束時，細胞要麼得到修復，要麼因損壞到無法修復的地步，它就會自我破壞。

但是細胞的健康和完整性取決於cGAS能夠將無害的DNA和外來DNA或在細胞遭受損傷和應激期間釋放出的自身DNA區分開來。

作為一種DNA傳感蛋白，cGAS在微生物感染、細胞應激和癌症後啟動先天免疫反應。一旦被雙鏈DNA激活後，細胞質cGAS產生cGAMP，並觸發炎性細胞因子和I型幹擾素（IFN）產生。

cGAS也存在於充滿基因組DNA的細胞核內，在那裡，染色質參與限制它的酶活性。然而，染色質抑制cGAS的結構基礎仍然未知。

與雙鏈DNA結合在一起的cGAS，圖片來自Wikimedia Commons。

在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院和巴塞爾大學的研究人員確定了人cGAS與核小體結合在一起時的解析度為3.1埃的低溫電鏡（cryo-EM）結構。相關研究結果於2020年9月10日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome」。

cGAS與組蛋白H2A-H2B異源二聚體的酸性口袋（acidic patch）和核小體DNA廣泛接觸。結構和互補生化分析還發現cGAS與第二個核小體反式結合。從機制上看，核小體結合將cGAS鎖定在單體狀態，在這種狀態下，空間位阻抑制了基因組DNA對cGAS的錯誤激活。

這些研究人員發現，cGAS-酸性口袋界面上發生的突變足以在體外消除核小體對cGAS的抑制作用以及在活細胞中觸發cGAS在基因組DNA上的酶活性。

這項研究揭示了cGAS與染色質相互作用的結構基礎，並確定了一個令人信服的機制，從而允許cGAS對基因組DNA進行自我-非自我識別。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：Ganesh R. Pathare et al. Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2750-6.

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