2020年9月16日訊/
生物谷BIOON/---在高等生物中，檢測到細胞質中的DNA會引發免疫反應。感知「錯位」DNA的酶也存在於細胞核中，但細胞核DNA沒有這樣的效果。如今，在一項新的研究中，來自德國慕尼黑大學的研究人員報告了為何會這樣。相關研究結果於2020年9月10日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Structural basis for sequestration and autoinhibition of cGAS by chromatin」。
cGAS(紅色)與核小體組蛋白(藍色)結合在一起時的低溫電鏡結構，圖片來自Karl-Peter Hopfner。
高等生物細胞中的大部分DNA被限制在細胞核中，而所有其他細胞器DNA都被限制在細胞質中確定的細胞區室內。因此，DNA出現在細胞質的可溶性相（soluble phase）被先天免疫系統解釋為細胞內病原體---通常是
細菌或病毒---存在的信號，儘管
腫瘤細胞和衰老細胞也可以將細胞核DNA或線粒體DNA釋放到細胞質中。錯位的DNA---無論是來自細胞核、線粒體還是細胞外的DNA---都會引起強烈的免疫反應，這種反應是由cGAS酶啟動的。長期以來，科學家們一直認為cGAS本身只定位在細胞質中。
然而，近期的研究已表明，這種蛋白實際上優先存在於細胞核中。這一發現自然而然地提出了一個問題：是什麼阻止了cGAS與細胞核DNA結合併引發
自身免疫反應。如今，在這項新的研究中，由Karl-Peter Hopfner教授領導的慕尼黑大學基因中心的一個科學家團隊與Veit Hornung教授及其同事們合作，揭示了cGAS與細胞核中染色體DNA相互作用的性質，並解釋了為什麼這種相互作用不能激活先天免疫系統。
cGAS與細胞核DNA結合後，會合成一種觸發細胞內信號級聯反應的信使分子，從而導致介導炎症反應的蛋白產生。這個過程對於消除感染性病原體是必不可少的。然而，它也與
自身免疫疾病的產生有關，其中的一些疾病實際上涉及針對細胞自身DNA的抗體的產生。因此，cGAS存在於細胞核中的事實似乎與先天免疫系統的保護功能不一致，這是因為細胞核中的這種酶本身的激活會導致針對細胞核DNA的
自身免疫反應。Hopfner說，「奇怪的是，最近的數據實際上表明，cGAS與在細胞核中發現的DNA-蛋白複合物---即所謂的染色質---的緊密結合對於預防基於DNA的自身免疫至關重要。」
在染色質複合物中，DNA被包裹在由稱為核心組蛋白（core histone）的蛋白組成的盤狀顆粒上。由此產生的「核小體」由與核心組蛋白沒有直接關聯的「接頭DNA（linker DNA）」連接在一起。通過低溫電鏡，Hopfner及其同事們能夠證實cGAS僅與染色質的蛋白成分結合，而不與DNA本身相互作用。論文共同第一作者、慕尼黑大學的Carina de Oliveira Mann說，「這是一個很大的驚喜。此外，它的結合模式確保了cGAS的DNA識別位點被阻斷。因此，即使在基因激活過程中，它附近的DNA可以接近其他蛋白，這種酶也會在細胞核中失去活性。矛盾的是，這提示著，通過將這種酶困於非活性狀態，染色質實際上是cGAS的儲存庫。」
事實上，cGAS在染色質中包裹不那麼緊密的區域內被最有效地抑制，大多數基因都位於這些區域。Hopfner說，「這可能解釋為什麼cGAS在細胞質中被稱為微核（micronuclei）的東西激活，在那裡染色質被認為是緊密包裹的。」微核由受到核膜包圍的染色體片段組成。它們是快速生長的
腫瘤細胞中染色體分離錯誤或電離輻射造成的DNA損傷的產物。
Hopfner說，「我們的研究代表著我們對cGAS如何與染色質相互作用的理解向前邁出了重要的一步。這將幫助我們闡明這種酶在癌症和自身免疫疾病的背景下引發的炎症反應。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Sebastian Michalski et al. Structural basis for sequestration and autoinhibition of cGAS by chromatin. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2748-0.