2020年4月23日訊 /生物谷BIOON /——胰腺癌的一個共同特點是不能用免疫療法來治療--一種利用人體免疫反應來治療癌症的方法。Yamamoto等人在《自然》雜誌上發表文章，揭示了胰腺癌細胞逃避免疫反應的機制。這一過程通常與細胞蛋白的正常降解和循環有關。作者發現，通過藥物或基因方法抑制這一途徑，可以逆轉胰腺癌動物模型中的免疫逃避。這一發現為研究靶向這一途徑是否對臨床有益提供了令人信服的理論基礎。
圖片來源：Nature
在過去的十年裡，免疫療法在治療許多實體癌症(那些不是由血細胞形成的)方面取得了驚人的進展，這些實體癌症對早期的治療嘗試沒有反應。其中一個進步是檢查點抑制療法的發展。它的目標蛋白是PD-1和CTLA-4，這兩種蛋白存在於被稱為細胞毒性T細胞(也稱為CD8 T細胞)的免疫細胞的表面，可以抑制免疫反應。分別針對這兩種抑制蛋白的兩種抗體被廣泛用於驅動抗腫瘤免疫應答。不幸的是，用抗體或兩者結合治療胰腺癌，在患者生存方面沒有取得任何顯著的成功。
導致免疫治療失敗的因素有很多。胰腺癌的腫瘤微環境中含有多種抑制細胞毒性T細胞功能的免疫細胞，包括髓細胞、腫瘤相關巨噬細胞和調節性B細胞。此外，癌細胞自身釋放的信號(通常是由腫瘤促進基因(如編碼Ras和Myc蛋白的基因)異常激活介導的)在創造這種深度免疫抑制環境中起著關鍵作用。此外，腫瘤微環境中的成纖維細胞分泌物質，產生物理屏障，阻止T細胞進入腫瘤部位。
免疫逃避的另一個同樣重要的原因是癌細胞本身發生了變化。觸發免疫反應時，T細胞識別呈遞癌細胞表面並綁定到主要組織相容性複合體(MHC)類分子上的肽片段(稱為抗原)。腫瘤細胞不會呈遞抗原是解釋腫瘤細胞躲避免疫系統的一個原因。這些分子由一個不變的β2-微球蛋白質(由B2M基因編碼)和HLA基因編碼的蛋白質組成，HLA基因編碼的抗原結合位點各不相同，從而使不同的抗原結合不同的MHC分子。由MHC I類分子呈遞的腫瘤衍生抗原需要被細胞毒性T細胞上的T細胞受體識別。
無法表達抗原，從而導致免疫識別的缺失，可以通過改變編碼抗原表達所需蛋白的基因來實現，如B2M和HLA基因。在胰腺癌中，這種基因改變相對少見，發生在不超過1%的病例中。然而，在60%以上的胰腺腫瘤中，MHC I類分子的含量低於正常水平或完全喪失，而在轉移性腫瘤(即已擴散到胰腺以外的腫瘤)中，下降幅度可能更大。到目前為止，MHC I類分子在胰腺癌中的調控機制仍不明確。
Yamamoto和他的同事發現，胰腺癌細胞通過一種稱為自噬的細胞途徑限制其表面MHC I類分子的數量，從而阻礙抗原的呈遞。自噬是一種重要的細胞降解途徑，它通過回收細胞器和蛋白質來維持細胞的"適應性"。它可以通過特定受體與"貨物"(例如，蛋白質或細胞器)的結合而選擇性地發揮作用，這些"貨物"已經被標記了一個標籤，例如蛋白質泛素，是破壞的目標。受體和貨物複合物由一層脂質膜包裹形成囊泡--自噬小體，自噬小體可以與溶酶體融合形成自噬溶酶體。隨後蛋白質在自噬溶酶體中經歷酶介導的降解，產生的物質在細胞內循環使用。
Yamamoto等發現在胰腺癌細胞中，大多數MHC I類分子並不存在於細胞表面，而是存在於自噬體和自溶酶體中。研究人員發現，一種名為NBR1的自噬相關受體負責將MHC I類分子靶向到自噬小體中。此外，他們發現，如果通過氯喹等藥物或基因工程等方法抑制自噬，可以恢復MHC I類分子的表面表達，從而增強了抗原的遞呈。在小鼠胰腺癌模型中，自噬抑制導致細胞毒性T細胞流入腫瘤微環境，如果動物也接受檢查點阻斷治療，就會產生強大的抗腫瘤免疫反應。
圖片來源：Nature
大約10年前，人們就知道增加自噬是胰腺癌的一種代謝需求，但直到現在才發現它與腫瘤細胞的免疫逃逸有關。到目前為止，針對胰腺癌自噬的臨床試驗主要測試抗瘧藥羥基氯喹(氯喹和羥基氯喹是相關分子)，這些藥物阻礙了自噬的最後步驟之一。其他針對自噬機制早期組件的候選藥物正在研發中。
Yamamoto及其同事的工作幾乎肯定會為自噬靶向胰腺癌治療的臨床試驗提供更多的資料。自噬和免疫治療領域的發現分別獲得了2016年和2018年的諾貝爾生理學或醫學獎。這一新的發現為這兩個研究領域的結合提供了前所未有的機會，以改善胰腺癌的治療方法。（生物谷Bioon.com）
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