《柳葉刀》子刊: 徵服胰腺癌 未來5-10年有望獲得重大突破

 

在2018年，胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，佔胰腺癌的95%）是世界上第7大癌症，導致超過43萬人的死亡（數據來源：參考資料[1]）。它同時是所有實體瘤中，致死率最高的癌症類型之一，讓它也得到了「癌症之王」的稱號。隨著世界上胰腺癌發病率的不斷升高，開發治療這一致命疾病創新手段的需求變得更為緊急。近日，《柳葉刀》子刊Lancet Oncology上發表了一篇綜述，對治療胰腺癌的現有和未來療法進行了盤點。作者表示，在全球科研人員的努力下，我們對胰腺癌的疾病發生和進展，以及腫瘤細胞與它周圍微環境的相互作用的理解取得了顯著進展。最近的研發進展顯示臨床期在研療法也在獲得積極的臨床試驗結果。作者預測，在今後5-10年內，胰腺癌的治療將出現重大突破。

改善現有標準療法

目前，治療轉移性胰腺癌的主要療法為細胞毒性化療組合。患者的一線化療方案主要為兩種：FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，伊立替康和奧沙利鉑），和吉西他濱與白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）聯用。GTAT6基因的表達水平可能幫助決定患者應該使用哪種化療方案，它可以幫助區分基底樣胰腺導管腺癌亞型和經典胰腺導管腺癌亞型。在名為ESPAC-3和COMPASS的臨床試驗中，基底樣亞型對基於氟尿嘧啶的療法的響應不如經典亞型。目前，一項名為PASS的前瞻性研究試圖回答GATA6基因表達能否用於幫助選擇一線療法的問題。

如同和其它癌症類型一樣，細胞毒性化療與免疫檢查點抑制劑聯用被認為是改善現有標準療法的重要策略之一。在一項包含17名患者的臨床試驗中，吉西他濱+白蛋白紫杉醇，與Keytruda聯用，讓3名患者獲得部分緩解。值得注意的是，11名接受一線治療的患者都達到疾病穩定或者部分緩解，總生存期達到15個月。這一積極結果鼓勵研究人員進一步評估這一治療方案。

驅動胰腺癌發生和發展的信號通路

胰腺癌通常源於胰腺的癌前病變。稱為胰腺上皮內瘤樣形成（pancreatic intraepithelial neoplasia， PanIN）的癌前病變通過不斷積累基因突變，最終癌變。雖然胰腺癌是一種高度異質性疾病，但是重複出現的基因變異主要聚集在4個關鍵性致癌基因或腫瘤抑制基因上。它們是KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。

針對KRAS的研發活動

胰腺癌前病變中出現變異最早的基因之一是KRAS。通常它在密碼子12、13、或61出現突變，導致多種促進癌症發生的效果。然而，KRAS是著名的「不可成藥「靶點。開發靶向這一靶點的研發活動在過去遭受過很多挫折。不過近年來，靶向KRAS G12C突變體的抑制劑開發獲得了突破。安進（Amgen）公司的AMG 510在治療非小細胞肺癌患者時表現出積極的療效。雖然KRAS G12C突變體在胰腺癌中出現的頻率不高（2%），而且這一療法尚未在胰腺癌患者中進行評估。但是，這一策略可能幫助開發針對在胰腺癌中出現頻率更高的KRAS突變體的療法。

另外一種靶向KRAS的方法是激發免疫系統對KRAS突變體的特異性免疫反應。由於KRAS突變在胰腺癌細胞中特異性出現，以KRAS突變體作為抗原，激發免疫系統的特異性免疫反應可能提供一種治療胰腺癌的創新療法。傳統的理念認為KRAS突變體的免疫原性不強，而且在胰腺癌患者中，KRAS突變體特異性T細胞反應很弱。然而，有研究表明，靶向KRASG12A突變體的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法在治療一名結直腸癌患者時顯示出療效。目前，利用靶向6種常見KRAS突變體的多肽腫瘤疫苗，與免疫檢查點抑制劑聯用，治療胰腺癌的臨床試驗正在進行中。

KRAS基因不出現突變的胰腺癌患者雖然不多，但是在這些患者中，靶向其它致癌突變的藥物療效顯著提高。例如，在KRAS野生型患者中，一項２期臨床試驗結果表明，EGFR抑制劑尼妥珠單抗（nimotuzumab）與吉西他濱聯用，與吉西他濱相比，將患者總生存期從5.6個月提高到11.6個月。目前，這一組合療法在中國進行的3期臨床試驗結果有望在近期公布。

除了EGFR基因突變以外，KRAS野生型患者中其它可以靶向的基因變異包括ALK擴增，BRAF突變，NRG1融合和NTRK基因融合。這些基因變異雖然出現頻率不高，但是已有靶向它們的抑制劑上市。它們的存在意味著胰腺癌患者應該接受基因檢測，根據檢測結果探索最佳治療方案。

DNA損傷修復調節子

部分胰腺癌的產生，與DNA損傷的同源重組修復通路中的基因突變（BRCA1，BRCA2，ATM，或PALB2）相關。這些基因突變導致的同源重組缺陷可能讓疾病對鉑基化療更為敏感，並且成為靶向療法的靶點。

例如，攜帶BRCA1/2基因突變的胰腺癌患者對PARP抑制劑的敏感性增強。關鍵性3期臨床試驗結果已經證明PARP抑制劑olaparib，作為維持療法，能夠延長對鉑基療法產生響應的胰腺癌患者的無進展生存期（PFS）。綜述作者認為，這是針對突變驅動的胰腺癌患者最為令人興奮的消息之一。FDA已經批准這一療法作為維持療法，治療攜帶BRCA1/2基因種系突變的胰腺癌患者。

而且，早期臨床試驗也顯示，PARP抑制劑作為二線療法，或者與鉑基化療聯用作為一線療法，在治療攜帶同源重組缺陷的胰腺癌患者時顯示出療效。這些結果正在後期臨床試驗中接受驗證。雖然它治療的是胰腺癌患者中一個不大的亞群，但是它給人們帶來希望，創新組合療法可能在一線治療情況下顯示出療效。

細胞周期抑制劑

CDKN2A通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6來阻斷細胞周期的進展。這為使用CDK4和CDK6抑制劑治療攜帶CDKN2A基因突變的腫瘤提供了理論基礎。目前，CDK4和CDK6雙重抑制，與palbociclib和MEK抑制劑聯用，在動物模型中顯示出療效。

癌症免疫療法

針對胰腺癌的免疫療法主要分為兩類，一類是腫瘤疫苗，另一類是免疫檢查點抑制劑。然而，現有研究表明，無論是腫瘤疫苗還是免疫檢查點抑制劑，作為單藥療法，都不足以為胰腺癌患者提供生存益處。這可能是由於胰腺癌的免疫抑制腫瘤微環境，以及胰腺癌攜帶的腫瘤突變負荷（tumor mutation burden）較低的原因。這導致沒有足夠的優質T細胞能夠被免疫檢查點激活。

不過值得一提的例外是攜帶錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency）的腫瘤，這些腫瘤的腫瘤突變負荷顯著升高，並且產生新抗原。錯配修復缺陷在胰腺癌中出現的頻率不高（0.8%），然而這類腫瘤對免疫檢查點抑制劑Keytruda敏感。Keytruda已經被FDA批准治療這類腫瘤，患者緩解率在30-50%之間，其中包括持久的完全緩解。因此，所有胰腺癌患者的標準護理應該包括接受錯配修復缺陷檢測。

雖然作為單藥療法，腫瘤疫苗和免疫檢查點抑制劑治療胰腺癌的效果不佳，但是將兩者聯用，可能提高治療胰腺癌的效果。在一項小型臨床試驗中，腫瘤疫苗GVAX與ipilimumab聯用，在27%的胰腺癌患者中延長了患者的生存期。而且，生存超過6個月的患者在接受治療後T細胞的多樣性和數目都得到了顯著的提高。這意味著腫瘤疫苗和免疫檢查點抑制劑可能具有互補作用。

這一結果同時表明，讓免疫檢查點抑制劑發揮作用的前提是有足夠多的T細胞出現在腫瘤附近。因此，將免疫檢查點抑制劑與靶向免疫抑制微環境的在研療法聯用，正在成為研究的主要方向之一。這些在研療法包括CD40激動劑、FAK抑制劑、以及CSF1R抑制劑。其中，CD40激動劑可以通過與腫瘤微環境中腫瘤相關巨噬細胞上的CD40受體結合，刺激巨噬細胞的抗原呈遞能力，促進T細胞的激活。CSF1R也是腫瘤相關巨噬細胞中的一個重要免疫信號通路。在小鼠模型中，CSF1R抑制劑能夠通過對腫瘤相關巨噬細胞進行重新編程，提高抗原呈現和促進抗腫瘤T細胞反應。

FAK是腫瘤高度表達一種蛋白，它能夠募集具有免疫抑制能力的調節性T細胞（Treg）和骨髓來源的抑制細胞（MDSCs），並且讓巨噬細胞轉化為具有免疫抑制能力的腫瘤相關巨噬細胞。FAK抑制劑在動物模型中能夠降低腫瘤相關巨噬細胞、MDSC和Treg的浸潤，提高動物的生存期。

結語

胰腺癌是一個全球性的嚴峻健康挑戰。雖然目前胰腺癌患者的5年生存率非常低，但是科研人員在理解胰腺癌獨特的分子特徵以及其腫瘤微環境方面已經取得了顯著的進展。未來5-10年，胰腺癌治療的重大突破將來自靶向胰腺癌患者獨特分子特徵的創新療法，以及改造腫瘤微環境，提高抗腫瘤免疫反應的創新藥物。這些創新療法可能需要作為組合療法的一部分，才能夠發揮最大作用。作者表示，這些突破可能將胰腺癌從「死刑判決「轉變為能夠控制的慢性病。(生物谷Bioon.com）