如何在組會上講解一篇Nature新作

2021-01-11 騰訊網

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自噬助紂為虐，幫助癌王免疫逃逸

免疫逃逸是癌症治療的主要障礙，常見的免疫逃逸機制包括主要組織相容性複合物I（MHC-I）異質性導致的基因失活突變造成抗原呈遞受損，並且會導致免疫檢查點抑制劑（ICB）療效不佳 。但是，胰腺導管腺癌（PDAC）對ICB治療不敏感，且其MHC-I失活突變並不常見。

Nature新上了一篇題為「Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I」的文章，該研究發現在PDAC細胞中，MHC-I在細胞膜上表達減少，主要富集於胞內自噬體和溶酶體中，並證明了自噬可以幫助MHC-I在溶酶體中降解，進而幫助PDAC細胞發生免疫逃逸。

細胞自噬（autophagy）是指細胞在外界環境影響下，細胞利用溶酶體降解自身受損、變性或衰老的大分子物質及細胞器的自我消化過程。哺乳動物的自噬分為大自噬、小自噬和分子伴侶介導的自噬。細胞自噬的過程包括：自噬的誘導階段、成核過程、自噬體延伸階段、自噬體成熟階段、自噬體裂解階段（如下圖所示，具體可參見老談《二十四型》第5型）。

本文中，作者抑制PDAC自噬水平，可以增強其對ICB治療的敏感性，這為PDAC的預防和治療提供了一個新思路。

實驗方法

1. 構建胰腺中Atg4BC74A的自噬抑制小鼠模型。

作者團隊前期在Cancer Discovery上發表的文章已經使用過該模型（如下圖所示）。

2.溶酶體免疫沉澱實驗。

3. Poly-ubiquilin UBA affinity capture。

4. Proximity biotinylation

生物素-鏈黴親和素pulldown實驗。

5.人胰腺癌細胞系：PaTu-8988T, KP4, MiaPaca2, Panc 2.03, PaTu-8902, Panc1,AsPc1, HupT3和正常人胰腺導管細胞系HPDE。

6. OT1細胞效靶實驗。

7. Batf3 / 小鼠：缺乏CD103+ 樹突狀（DC）細胞，抗原呈遞能力受損。

8.小鼠胰腺原位腫瘤模型。

結果分析

1. MHC-I富集於PDAC細胞溶酶體中，且在細胞膜上表達減少。

作者研究發現相較於正常人胰腺導管上皮細胞HPDE，PDAC細胞中MHC-I富集於溶酶體中。

作者同時發現PDAC細胞中MHC-I富集於自噬體上，且在細胞膜上表達減少。

2. NBR1促進MHC-I通過自噬依賴性途徑向溶酶體運輸。

作者敲減自噬過程關鍵分子後可以促進MHC-I表達，尤其是細胞膜表面MHC-I表達。

作者通過生物素-鏈黴親和素pulldown實驗聯合質譜證實MHC-I與自噬運輸載體NBR1直接結合，並通過免疫螢光證明MHC-I與NBR1存在共定位，由此可以證明MHC-I通過與NBR1直接作用介導自身降解。

作者還發現敲減NBR1可以促進MHC-I表達，尤其是細胞膜表面MHC-I表達。

3. 抑制自噬可以促進PDAC細胞對抗腫瘤T細胞產生應答。

眾所周知MHC-I呈遞的抗原主要由CD8+T細胞識別，作者前面的研究已經證實自噬促進PDAC細胞中MHC-I降解，為了研究抑制自噬是否可以促進PDAC細胞對CD8+T細胞的免疫應答，作者通過小鼠胰腺原位成瘤、小鼠胰腺癌經脾肝轉移模型以及OT1細胞效靶實驗證明抑制自噬可以顯著提升腫瘤免疫應答能力。

4. 抑制自噬可以顯著提升PDAC對ICB治療的應答。

在小鼠胰腺原位成瘤術後第5天作者給予DOX 維持，術後第12天開始給予anti-PD1和anti-CTLA4聯合ICB治療，每三天一次，一共三次，於術後第21天取材。實驗結果表明無論是通過操作自噬過程中關鍵分子抑制自噬還是通過化學藥物抑制自噬，均可以顯著提升ICB治療在PDAC中的療效。

討論

本文作者首先發現了MHC-I在PDAC細胞中的空間差異性表達，即MHC-I在包膜上表達減少而富集於自噬體和溶酶體中，聯想到PDAC免疫逃逸現象和對ICB治療不敏感，進而證明了自噬可以幫助MHC-I在溶酶體中降解，幫助PDAC細胞發生免疫逃逸。

然而，自噬是細胞的一種重要的自我保護機制，本文小鼠體內實驗雖已證實抑制自噬可以提高ICB療效，距離臨床應用還有很多障礙需要跨越。並且臨床上PDAC患者的MHC-I表達存在異質性，還需要進一步的研究去探究自噬抑制與ICB聯合療法的應用局限性。

—END—

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