KRAS和TP53基因突變通過促進ARF6途徑侵襲組織和逃避免疫

2020-12-05 中國生物技術網

已知有兩個基因突變誘導途徑，會增強胰腺癌侵襲組織和逃避免疫系統的能力。

期，來自日本北海道大學的研究人員報告了這一過程的分子細節，為免疫治療提供了藥物靶點。

KRAS和TP53基因突變與胰腺導管腺癌密切相關，後者是目前最常見的胰腺癌類型。通常，胰腺癌在被診斷時已經發展為惡性腫瘤，這使患者的五年生存率極低（不到10%）。

因此，了解它在分子水平上是如何發展的可能有助於抗癌藥物的開發。

北海道大學的Hisataka Sabe及其同事在人類癌細胞和小鼠疾病模型中進行了測試，以研究KRAS和TP53基因突變在胰腺導管癌中的作用。這項研究已發表在《美國國家科學院院刊(PNAS)》上。

他們發現KRAS的突變增加了兩種蛋白質ARF6和AMAP1的產生。此前，他們已經發現這兩種蛋白質構成了參與癌細胞侵襲和變成惡性的信號途徑。TP53基因的突變也被發現促進ARF6活化，此外還引起稱為甲羥戊酸途徑的代謝途徑過度激活。該途徑因其在增強某些癌症侵襲性方面的作用而為人所知。

對ARF6-AMAP1途徑的進一步研究發現，除了促進其在細胞內的循環外，它還參與促進癌細胞上稱為PD-L1免疫檢查點蛋白的細胞表面表達。癌細胞上PD-L1的表達幫助它們逃避免疫系統以避免攻擊。突變的KRAS和TP53基因，以及甲羥戊酸途徑的過度激活，都在PD-L1的最終細胞表面表達和循環中起著至關重要的作用。

Hisataka Sabe說：「我們發現胰腺癌的兩種眾所周知的驅動突變可以通過促進ARF6途徑促進對其他組織的侵襲和免疫系統的逃避。這意味著惡性腫瘤可以與腫瘤平行發展，因此在早期階段很難檢測到癌細胞。我們還需要進一步的研究來確定PD-L1參與免疫逃避的程度，還需要研究考慮PD-L1和ARF6靶向藥物是否可以使胰腺癌細胞更容易受到免疫系統的攻擊。」

參考文獻：Shigeru Hashimoto el al., "ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics, and immune evasion of pancreatic cancer"

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