科學家研究發現Kras突變促進免疫抑制新機制

2020-11-30 科學技術部

　　結直腸癌是全球第三大最常見的惡性腫瘤。在人結直腸癌中，35%-50%的患者會出現癌基因Kras突變現象，這與惡性腫瘤的入侵性和可轉移性息息相關。Kras可抑制癌症的發生，但是在突變後會處於持續活化的狀態，進而引發惡性腫瘤。2017年，德克薩斯大學安德森癌症中心Ronald A. DePinho團隊建立了一個小鼠的結直腸癌模型，來觀察肉眼可見腫瘤以及腫瘤轉移後引發的病灶。

　　2019年3月21日，科學家Ronald A. DePinho與Y. Alan Wang再一次在Cancer Cell刊發文章，揭示了癌基因Kras突變後可通過IRF2-CXCL3-CXCR2通路能夠促進免疫抑制。即Kras突變基因表達量與髓源抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的數量成正相關，並且會降低T-cell的細胞浸潤性。通過RNA-seq實驗發現，Kras突變抑制了結直腸癌細胞對於幹擾素的響應，對IFN-γ和IFN-α的響應是Kras突變基因表達影響最為明顯的特徵。為了找出Kras突變與IFN之間的調節機制，作者找到的唯一的因子即是IRF2(Interferon regulatory factor 2), 並發現IRF2缺失與Kras突變相互排斥，對Kras突變引起的免疫抑制具有調節作用。IRF2是一種轉錄因子，與IFN刺激的響應元件、IFN共識序列和IRF元件結合。

　　過表達IRF2或者是加入CXCR2的抑制劑SX-682可顯著降低髓源抑制細胞以及增加T細胞的浸潤性。因此，抑制CXCL3-CXCR2會抑制影響腫瘤的生長，也為對於腫瘤治療的方案提供了一個可能的良好思路。

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