中國科大發現自然殺傷細胞促進胚胎發育的轉錄調控新機制

2021-01-09 中國生物技術網

中國科學技術大學免疫學研究所教授魏海明、傅斌清和田志剛課題組合作研究發現，蛻膜自然殺傷細胞（NK細胞）高表達轉錄因子PBX1，能夠增強生長因子轉錄，促進胚胎發育；NK 細胞 PBX1 功能異常與不明原因復發性流產病因存在相關性。研究成果於4月1日以PBX1 Expression in Uterine Natural Killer Cells Drives Fetal Growth 為題，在線發表於《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜誌，該研究揭示了一種蛻膜NK細胞促進胚胎發育的轉錄調控新機制，為基於蛻膜 NK 細胞的生殖相關疾病免疫治療提供新思路與新靶標。

妊娠早期，母胎界面蛻膜組織中 NK 細胞迅速增加，可約佔淋巴細胞總量的70%。魏海明課題組先前研究發現蛻膜 NK 細胞具有產生生長因子促進胚胎發育的重要功能，相關研究成果曾作為封面文章於2017年12月發表在免疫學期刊Immunity。然而，調控蛻膜 NK 細胞產生生長因子促進胚胎發育的關鍵轉錄因子及分子機制尚不清楚，與不明原因復發性流產病因相關性也有待進一步探討。

轉錄因子的鑑定是確認新型功能細胞亞群的有力證據，課題組通過蛻膜 NK 細胞全基因篩選並結合產生生長因子蛻膜NK 細胞亞群的分析，鑑定轉錄因子 PBX1 在產生生長因子的蛻膜NK 細胞亞群中高表達。通過信號通路抗體晶片篩查發現，胚胎來源的HLA-G 信號可以通過蛻膜 NK 細胞表面 ILT2 分子激活蛻膜 NK 細胞 PI3K-AKT 信號通路，驅動 PBX1 的表達。進一步通過染色質免疫共沉澱測序分析，發現轉錄因子 PBX1 可以直接結合生長因子PTN 和 OGN 的啟動子，增強其轉錄表達。

復發性流產是一種困擾妊娠期女性的常見妊娠相關疾病，嚴重影響生殖健康，而其中近50%患者病因不明，臨床診斷為不明原因復發性流產。課題組通過對不明原因復發性流產患者蛻膜組織基因檢測，發現患者 PBX1 低表達，且全外顯子測序結果提示患者蛻膜 NK 細胞中，存在 PBX1G21S功能性突變。NK 細胞 Pbx1 條件型缺陷小鼠和表達 PBX1G21S的 NK 細胞轉輸小鼠，均出現胚胎生長受限表型，進一步證明蛻膜 NK 細胞PBX1 功能異常與不明原因復發性流產病因存在相關性。

中國科大生命科學與醫學部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室、合肥微尺度物質科學研究中心和中國科大附屬第一醫院博士後周永剛為第一作者，魏海明、傅斌清和田志剛為論文共同通訊作者，清華大學教授董忠軍、上海交通大學教授沈楠、中科院上海營養與健康研究所教授張笑人、中國科大附屬第一醫院童先宏、鄭州大學附屬第一醫院孔祥東等參與研究工作。該研究工作得到科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金和安徽省自然科學基金等支持。

圖1：蛻膜 NK 細胞促進胚胎發育。母胎界面 NK 細胞（黃色）仿佛「機器人保姆（Robotic Nannies）」滋養胚胎發育，而轉錄因子 PBX1 是驅動生長因子PTN（藍色）和 OGN（白色） 產生的強大發動機（王國豔和陳磊繪製）。

圖2：轉錄因子PBX1 驅動蛻膜NK 細胞表達生長因子促進胚胎發育（Working model）。該研究鑑定了生理狀態下調控人蛻膜 NK 細胞產生生長因子的關鍵轉錄因子PBX1，闡釋了PBX1 的上、下遊分子調控機制，揭示了 CD49a+PBX1+蛻膜 NK 細胞為孕早期產生生長因子促進胚胎發育的蛻膜 NK 細胞功能亞群；也為臨床不明原因復發性流產疾病診斷和治療提供新靶點、新策略。

中國生物技術網誠邀生物領域科學家在我們的平臺上，發表和介紹國內外原創的科研成果。

註：國內為原創研究成果或評論、綜述，國際為在線發表一個月內的最新成果或綜述，字數500字以上，並請提供至少一張圖片。投稿者，請將文章發送至weixin@im.ac.cn。

本公眾號由中科院微生物研究所微生物資源與大數據中心承辦

2019年熱文TOP10

1. 逆轉2型糖尿病的大牛又發文了：2型糖尿病是簡單的疾病，減肥或逆轉病情！

2. 剛剛，Science發布2019十大科學突破！

3. Science重磅！西蘭花「喚醒」抗腫瘤基因

4. 讀者淚目！《柳葉刀》全中文發表中國醫學博士「家書」：給父親的一封信

5. 《Science》重磅！汝之「蜜糖」，吾之「砒霜...」

6. 喝酒，尤其還臉紅的人，或面臨更高的痴呆風險

7. Nature重磅！第一個完全合成且徹底改變DNA密碼的生物誕生了

8. 這不是一顆大榛子！Science發表新型口服胰島素，或將取代傳統注射

9. Science為防禿頂支招：先從不脫髮開始...

10. 改變精子速度，可以影響後代性別？

相關焦點

  • 研究發現自然殺傷細胞促進胚胎發育的轉錄調控新機制
    中國科學技術大學免疫學研究所教授魏海明、傅斌清和田志剛課題組合作研究發現，蛻膜自然殺傷細胞（NK細胞）高表達轉錄因子PBX1，能夠增強生長因子轉錄，促進胚胎發育；NK 細胞 PBX1 功能異常與不明原因復發性流產病因存在相關性。
  • [大公網]中國科大發現胚胎免疫耐受新機制
    大公網合肥3月5日電(記者 柏永、通訊員 楊保國)中國科學技術大學今日對外宣稱，該校生命學院和微尺度物質科學國家實驗室魏海明教授、田志剛教授課題組發現，自然殺傷細胞對維持胚胎免疫耐受具有重要調控作用。相關研究成果日前發表在著名學術期刊《美國科學院院刊》和《自然-通訊》上。
  • 南開大學發現FACT調控胚胎幹細胞中MERVL的新機制
    在胚胎發育的早期，ERV呈現動態的變化，很可能在胚胎發育中有重要的功能。精子與卵子結合形成受精卵，之後通過卵裂繼續發育到2細胞胚胎，在小鼠2細胞胚胎中基因組開始激活轉錄（合子基因組激活），最早激活的轉錄本就包括內源性逆轉錄病毒MERVL。
  • [中國醫藥報]中國科大發現胚胎免疫耐受機制
    證明「自然殺傷細胞」對保障正常妊娠具有重要作用 本報安徽訊  近日，中國科學技術大學生命學院魏海明教授、田志剛教授課題組發現，自然殺傷細胞（NK細胞）對維持胚胎免疫耐受具有重要調控作用。該研究從新的角度解釋了胚胎免疫耐受的分子機制，研究成果日前發表在《自然·通訊》上。
  • 中國科大胚胎免疫耐受研究獲重要進展
    本報訊 (楊保國 記者吳長鋒）日前，中國科學技術大學生命學院和微尺度物質科學國家實驗室魏海明教授、田志剛教授課題組發現，自然殺傷細胞對維持胚胎免疫耐受具有重要調控作用。中國科大研究人員發現，在妊娠過程中，母胎界面存在大量與眾不同的自然殺傷細胞（NK細胞），天然殺傷能力很低，但可以產生伽馬乾擾素，抑制由於胚胎基因不合而產生的炎症細胞Th17，並將Th17的作用控制在正常生理範圍內，使母體對胎兒並不產生排斥反應，而是產生保護性免疫作用。
  • [中安在線]中國科大胚胎免疫耐受研究取得重要進展
    發現自然殺傷細胞對保障正常妊娠具有重要調控作用 中安在線訊 近日，中國科學技術大學生命學院和微尺度物質科學國家實驗室魏海明教授、田志剛教授課題組發現，自然殺傷細胞對維持胚胎免疫耐受具有重要調控作用。　　妊娠是一個複雜的生理過程，胚胎對於母體來說是一個基因不合的異物，母體免疫系統識別後會發生免疫排斥，類似於器官移植後的排斥反應。但在正常情況下，胚胎不會受到母體的排斥而發育存活，這就是胚胎免疫耐受。其機制此前尚不清楚。
  • 研究獲得青鱂胚胎發育過程中的轉錄及調控動態圖譜
    近日，中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員屠強團隊和日本國家基礎生物學研究所教授Kiyoshi Naruse團隊合作，用PacBio轉錄組測序、Illumina轉錄組測序以及ATAC-seq這三種組學實驗手段獲得了青鱂胚胎發育過程中的轉錄及調控動態圖譜。
  • 山東農業大學李廈團隊揭示根分生區發育轉錄調控新機制
    Plant Cell | 山東農業大學李廈團隊揭示根分生區發育轉錄調控新機制責編 | 逸雲根尖分生區幹細胞的不斷分裂分化保證根的持續生長PLT1可以在細胞間移動，產生PLT1蛋白的濃度梯度，高濃度的PLT1抑制細胞分裂，維持根端幹細胞的穩態；中間濃度的PLT1促進細胞分裂；低濃度的PLT1促進細胞分化。儘管PLT1濃度梯度的建立已較為清楚，但是其上遊轉錄調控機制以及PLT1濃度梯度的維持機制尚不清楚。
  • 水生所揭示Nanog控制母源β-catenin活性和保護胚胎發育的新機制
    該研究以斑馬魚為模型，通過基因敲降、基因敲除、蛋白互作、遺傳拯救等手段，揭示Nanog調控早期胚胎發育的新機制：在背側細胞中，母源提供的β-catenin佔優勢地位，其與TCF7結合，激活母源 　　Nanog在胚胎不同區域細胞中對母源β-catenin活性精確調控，確保胚胎背腹軸的正確形成。因此，該研究初步解答早期胚胎發育領域母源β-catenin活性的控制難題。
  • 南開大學發現FACT調控胚胎幹細胞中MERVL的新機制
    在胚胎發育的早期，ERV呈現動態的變化，很可能在胚胎發育中有重要的功能。 精子與卵子結合形成受精卵，之後通過卵裂繼續發育到2細胞胚胎，在小鼠2細胞胚胎中基因組開始激活轉錄（ 合子基因組激活） ，最早激活的轉錄本就包括內源性逆轉錄病毒MERVL。
  • 植物株型發育新機制 揭示如何調控基因表達
    光明網訊（記者 宋雅娟 張蕃） 7月13日，《自然—植物（Nature Plants）》在線發表了中國農業科學院蔬菜花卉研究所、深圳農業基因組研究所、中科院生物物理所、加州大學戴維斯分校等6家單位合作研究的關於作物株型發育基因表達調控的最新研究成果。
  • 中日聯合團隊獲得青鱂胚胎發育過程中的轉錄及調控動態圖譜
    近日，中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員屠強團隊和日本國家基礎生物學研究所教授Kiyoshi Naruse團隊合作，用PacBio轉錄組測序、Illumina轉錄組測序以及ATAC-seq這三種組學實驗手段獲得了青鱂胚胎發育過程中的轉錄及調控動態圖譜。
  • 中國科大等發現肝臟腫瘤逃脫自然殺傷細胞免疫監視新機制
    自然殺傷細胞（Natural killer cells， NK cells）是一種效應性淋巴細胞，在人體抗腫瘤過程中發揮重要作用，但是，仍然有一些腫瘤細胞能夠逃避機體NK細胞的攻擊，逐步發生發展，侵襲轉移，嚴重危害人體健康，其機理有待進一步探討。
  • 復旦團隊合作揭示人胚胎幹細胞自我更新和分化的新機制
    該研究首次揭示了一種關鍵的轉錄因子Bach1（BTB and CNC homology 1）在調控人胚胎幹細胞自我更新和分化中的重要作用及作用機制。研究結果對理解幹細胞維持自身特性、胚胎發育早期階段中胚層和內胚胎的形成過程具有重要啟示，可能為開發幹細胞治療人類疾病的新療法提供新思路。
  • 父母親本對轉錄組和胚胎發育貢獻不對等
    10月26日，《自然—植物》在線發表了武漢大學生命科學學院教授孫蒙祥團隊題為《父母親本對轉錄組的同等貢獻不等同於對胚胎發育的同等貢獻》的成果，提出了關於父母親本調控植物胚胎發育的新觀點。受精與早期胚胎發生是動植物有性生殖過程中的關鍵發育事件，長期以來一直是發育生物學領域研究的熱點和難點。受精後，動物的早期胚胎是由儲存在卵細胞中的母本信息控制的，父本基因不轉錄。而父母親本對植物早期胚胎發育的貢獻一直沒有定論，爭論了近30年。此前該團隊明確了植物合子基因組在受精後就迅速激活，且父母親本雙方對合子轉錄組具有同等貢獻。
  • 復旦大學研究團隊揭示人胚胎幹細胞自我更新和分化的新機制
    人民網上海3月15日電 （記者 姜泓冰）近日，復旦大學基礎醫學院孟丹研究組與復旦大學附屬中山醫院張書寧副主任醫師合作揭示了人胚胎幹細胞自我更新和分化的新機制。3月13日，研究成果以《Bach1調控人胚胎幹細胞自我更新並抑制幹細胞向中胚層和內胚層的分化》為題在線發表於《科學進展》（Science Advances）。該研究首次揭示了一種關鍵的轉錄因子Bach1在調控人胚胎幹細胞自我更新和分化中的重要作用及作用機制，可能為開發幹細胞治療人類疾病的新療法提供新思路。
  • 父母親本對轉錄組和胚胎發育貢獻不等同
    本報訊（記者溫才妃）10月27日，《自然—植物》在線發表了武漢大學生命科學學院教授孫蒙祥團隊的成果，提出了關於父母親本調控植物胚胎發育的新觀點。受精後，動物的早期胚胎是由儲存在卵細胞中的母本信息控制的，父本基因不轉錄。
  • 人類早期胚胎發育表觀遺傳調控規律解密
    這一重要發現進一步理解人類胚胎發育過程中染色質重編程調控機制，也為研究體外受精、試管嬰兒等相關應用和胚胎發育相關疾病提供了理論基礎。　　人類的個體生命起源於受精卵，受精卵在胚胎發育早期經歷了一系列顯著的染色體重編程事件。近些年，以小鼠為模式生物的研究表明：胚胎染色體的重編程過程中，來源父本、母本染色體的開放狀態、高級結構，以及其攜帶的表觀遺傳信息都發生了劇烈的改變。
  • 中國學者揭示人胚胎幹細胞自我更新和分化的新機制
    Bach1維持人胚胎幹細胞自我更新並抑制幹細胞向中胚層和內胚層分化的機製圖。校方提供中新網上海3月14日電 (記者 陳靜)復旦大學14日披露，該校基礎醫學院孟丹研究組與復旦大學附屬中山醫院張書寧副主任醫師合作，揭示了人胚胎幹細胞自我更新和分化的新機制。
  • 發現調控腦皮層中間神經元環路發育的新機制—新聞—科學網
    復旦大學腦科學研究院禹永春課題組