TP53基因又稱為P53，位於染色體17p13.1，是一個抑癌基因。TP53基因編碼9種蛋白變異體（isoform），優勢變異體的轉錄本號為NM_000546，有11個外顯子，編碼393個胺基酸。TP53蛋白可分為多個功能區域，每個都有特殊的功能（http://p53.fr/）：
1）N末端（胺基酸1-100）包含兩個獨立的轉錄激活域（TAD，胺基酸 1-42和43-62）和mdm2蛋白結合位點（胺基酸13-29）。氨基末端也包含高度保守區域I（CHD I），另外，一個核輸出信號（NES）和脯氨酸富集區域（PRD，胺基酸64-92)也位於氨基末端。
2）中心區域（胺基酸101-300）包含DNA結合域（DBD），人類癌症中發現的85%的TP53突變都發生在這個區域。
3）C末端（胺基酸301-393）包含四聚化功能域（TET，胺基酸307-355）、核定位信號（NLS）、核輸出信號(NES)以及調節功能域。
TP53的突變位點譜相當廣泛，超過1800多種不同的突變被報導過，其中有六個熱點殘基（R175、G245、R248、R249、R273和R282）突變頻率最高[1]。TP53突變主要分為功能缺失和功能獲得兩種類型，功能缺失型是指突變使TP53整個腫瘤抑制功能全部缺失，突變蛋白與野生蛋白組成異源二聚體，從而阻滯野生TP53功能，功能獲得型指突變賦予TP53蛋白新的構象改變，允許它與下遊效應蛋白進行不同的相互作用或結合全新的DNA靶序列從而獲得新的功能[2, 3]。所謂TP53雙突變主要包括三種類型：半合子突變（一個TP53等位基因丟失，另一個TP53等位基因突變）、複合雜合突變（兩個不同突變分別位於不同的等位基因上）以及因同源重組造成UPD（單親二倍體，兩個TP53等位基因來自同一個親本）的純合突變[4]。
TP53是人類腫瘤中突變頻率最高的基因，有超過50%的人類腫瘤攜帶TP53基因突變，目前發現TP53的體細胞及胚系突變有45000多個。與實體腫瘤相比，血液腫瘤中的TP53突變頻率較低（5-15%），但突變涵蓋所有的血液腫瘤類型，並且TP53的突變譜及突變頻率因腫瘤類型及疾病狀態不同而有所不同，TP53突變與異常核型（包括17p缺失）相關，且與不良預後明顯關聯[2]。
在慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）中，TP53基因分析是疾病預後評估的重要部分，目前成為常規臨床檢測，主要針對TP53基因突變和TP53缺失（17p-）兩個方面進行。二代測序檢測TP53基因突變是目前有效的技術手段，其中靶向深度測序還可檢測低豐度的突變（<1%），發現小的侵襲性克隆，從而有效監測腫瘤復發[5]。TP53突變在初診CLL患者中相對少見（5-10%），但在復發難治患者中可高達40-50%，因此攜帶TP53異常的CLL患者在治療幹預中具備強大的挑戰性[6]。CLL患者中大部分TP53突變也位於DNA結合域，且約75%的突變是錯義突變，而截短突變更多發生在DNA結合域以外的地方，且與17p-的關聯性更強[7]。類似的不均衡現象在李法美尼症候群（Li-Fraumeni syndrome，LFS）也存在，病人攜帶胚系截短突變，再腫瘤形成過程中因選擇壓力的緣故更傾向於TP53另一個等位基因丟失，而TP53發生錯義突變的病例中，另一個等位基因丟失的情況很少，這可通過錯義突變的負顯性和功能獲得性來解釋[8]。
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）中，TP53基因異常與複雜核型（complex karyotype，CK）高度相關，70%的CK-AML存在TP53基因異常（突變和缺失分別佔60%和40%），且TP53基因突變與老年、基因組複雜性、特定DNA拷貝數變異、單體核型以及不良預後相關。至少2/3的TP53異常病例表現為TP53雙突變。另外，與原發AML相比，TP53突變在繼發（post-MPN或post-MDS）病例中更為常見[9]。
在骨髓增生異常症候群（Myelodysplastic syndrome，MDS）中TP53突變也與複雜核型密切相關，TP53突變在孤立型del（5q）MDS和伴-5/5q-複雜核型MDS中的突變率分別為19%和72%，在其他MDS中則為9%左右，TP53基因突變的患者使用阿扎胞苷治療可獲益[10]。MDS患者中的TP53變異形式通常為一個等位基因發生點突變，另一個等位基因由於17p-而丟失[11]。
慢性髓系白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）中，TP53異常與疾病從慢性期向加速期轉化，尤其是向急變期（blast crisis，BC）轉化相關，在BC-CML中，TP53突變頻率可高達25-35%[12]。除了TP53基因突變，17p-也常常發生。此外，超過50%的BC-CML病人中，TP53的功能可能是破壞掉的，原因是編碼TP53調節子p14ARF的CDKN2A/B基因發生了純合子丟失[13]。
在急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）中，TP53突變與疾病復發、不良治療反應以及短生存期相關。需要特別注意的是，兒童患者中，接近一半的TP53突變是胚系來源的，而ALL是李法美尼症候群的一種表現[14]。李法美尼症候群是一種複雜的遺傳性腫瘤易感性疾病，與多種組織起源的早發癌症有關。75%的典型LFS患者中存在TP53胚系突變。TP53突變攜帶者終生罹患癌症可能性男性接近75%，女性接近100%[14]。
無論是在髓系還是淋系腫瘤中，TP53基因突變都嚴重影響患者的化療反應，而且使用損傷DNA的藥物可能對TP53突變的亞克隆有非常強的選擇壓力。低危MDS患者接受來那度胺治療，在治療期間TP53突變亞克隆擴增，並獲得其他基因異常，一些病例最終轉化為AML[15]。
在查看TP53基因突變結果時，需要考慮到TP53突變位點、突變形式以及突變頻率等，除熱點突變臨床意義明確外，對於意義不明的突變位點需要查詢相應的資料庫[16]以便臨床指導。
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