超萬例大樣本研究發現:TP53突變影響未來癌症走勢

近日，來自美國貝勒醫學院的研究團隊在其癌症研究史上再添功勳:通過大量樣本研究分析揭示了TP53突變導致癌症發生的具體過程，並將其與癌症治療及預後再次緊密地聯繫在了一起。相關文章以「Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas」為題在線發表在《Cell Reports》雜誌上。

「基因衛士」——TP53 分為野生型（正常的基因）和突變型兩種，其產物也有野生型和突變型。野生型TP53蛋白可抑制帶有 DNA 損傷和染色體畸變的細胞發生分裂，從而阻止畸變傳遞給子細胞，具有廣譜的腫瘤抑制作用。相反 Tp53 基因的突變（缺失）則與腫瘤的發生、發展有密切關係。大量研究表明TP53失活似乎與癌症預後有著不解之謎，關於其背後的機制也是眾說紛紜。

據統計數據顯示，75%的癌症患者都存在TP53基因突變；不僅如此，TP53變異與近一半以上的癌症發生有關，包括肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌等多種癌症。為了弄清二者之間的具體關係，Larry Donehower教授領導的研究團隊對來自癌症基因組圖譜的32種不同癌症的超過1萬例患者樣本進行了研究分析，並與現有資料庫中的8萬個突變進行了比較，結果發現了TP突變患者中4個上調基因的高表達，進一步探索發現，這4種基因高表達的患者五年生存期普遍偏低，而體內水平較低的癌症患者則普遍預後良好，這也與TP突變患者較低的生存率相對應。呼應上了，核心機制有了。

TP53作用機制

從染色體層面來說，基因複製的發生率超乎想像，比我們認為的要高得多，超過91%的癌症同時丟失兩個TP53基因，而大部分是因為基因複製丟失，並非因為突變或染色體缺失而丟失。這簡直顛覆了我們之前所認為的TP53因為基因突變而失活的認知。

不僅如此，我們還發現，在大多數TP53突變體腫瘤中，其他腫瘤抑制基因同樣失活，而允許癌症發展的腫瘤基因被擴增，這一連串反應為癌症的發生掃平了一切障礙，癌症發生得就是這麼順理成章。

這項研究也給我們以契機，找到更多的方法來應對癌症的發生，在未來面臨的一個挑戰將是從這些大量的研究中分析得出的理論轉化為臨床實踐。據估計，未來，TP53突變型癌症將導致超過5億人死亡。我們任重而道遠。

參考文獻：

Lawrence A. Donehower  Thierry Soussi  Anil Korkut  Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas.