Cell Reports:90%的兒童骨腫瘤存在TP53突變

2014年4月7日訊 /生物谷BIOON/--近日，St. Jude兒童研究醫院-華盛頓大學兒科癌症基因組計劃發現腫瘤抑制基因TP53突變在90％的骨肉瘤都存在，暗示突變在骨腫瘤的早期發展起著關鍵的作用。這項研究發表在Cell Reports雜誌上。

TP53在幾乎所有骨肉瘤都突變的發現，也有助於解釋在骨肉瘤的治療中存在的一個長期矛盾，這就是為什麼標準劑量的放射治療針對腫瘤基本無效。每年，大約400名兒童和青少年診斷出骨肉瘤，使之成為最常見的小兒骨腫瘤。

共同通訊作者Michael Dyer博士說：骨肉瘤的治療20多來年，一直未有變化，治癒率均止步於70％左右。該研究提供了新療法的基礎，更直接地標識出了TP53基因突變的重要性。

TP53「搬運」組裝p53蛋白的指令，p53在DNA修復和細胞死亡中起到作用。p53基因的失活可幫助腫瘤細胞在放射治療下存活。以往的研究估計，四分之一到一半骨肉瘤中TP53突變，提示應該會有顯著比例患者對輻射做出反應。但情況並非如此。

隨著全基因組測序發展，我們正在獲得新的見解，TP53各種突變促進骨肉瘤的發展，合著者Richard K. Wilson博士說：這些信息在設計治療方案中將是非常有益的。這項研究涉及全基因組測序32例34骨肉瘤腫瘤，病人的正常基因組也被測序。

該研究顯示，55％的TP53突變是由結構變化引起的。當染色體斷裂和重新組合，這些突變發生。骨肉瘤是由染色體重排，而不是點突變（組成基因的DNA的微小變化）導致。這表明，骨肉瘤細胞對染色體斷裂特別敏感或能耐受適應染色體斷裂。

除了TP53，測序結果顯示骨肉瘤中充斥著影響許多其他癌症基因的結構變化。這些基因包括基因ATRX和RB1，ATRX和RB1是在其他兒科實體腫瘤中的突變。疑似癌基因DLG2也在一半骨肉瘤中突變。一半腫瘤也包括不尋常的大量的DNA點突變，這些DNA點突變在近染色體斷裂部位呈簇狀聚集。這種局部高頻突變稱為kataegis，2012年在乳腺癌中發現。這項研究中發現的高頻突變不包括TP53，ATRX或其他基因，但Dyer表示，這一發現再次說明了基因組的不穩定性是這種癌症的標誌。

這項研究還產生了一個新的測試，以簡化識別TP53結構變化。該測試可以用來為篩選其他癌症或存儲在組織庫中的腫瘤樣本中的改變。這次測試使人們有可能要問，是否p53結構變化患者比其他TP53突變患者有不同的結果，Dyer說，這也是我們臨床研究工作的重點。這項研究是兒科癌症基因組計劃的一部分，該項目已測序700名年輕癌症患者正常基因組和腫瘤基因組。（生物谷Bioon.com）

 

Xiang Chen, Armita Bahrami, Alberto Pappo, John Easton, James Dalton, Erin Hedlund, David Ellison, Sheila Shurtleff, Gang Wu, Lei Wei, Matthew Parker, Michael Rusch, Panduka Nagahawatte, Jianrong Wu, Shenghua Mao, Kristy Boggs, Heather Mulder, Donald Yergeau, Charles Lu, Li Ding, Michael Edmonson, Chunxu Qu, Jianmin Wang, Yongjin Li, Fariba Navid, Najat C. Daw, Elaine R. Mardis, Richard K. Wilson, James R. Downing,et al.

Pediatric osteosarcoma is characterized by multiple somatic chromosomal lesions, including structural variations (SVs) and copy number alterations (CNAs). To define the landscape of somatic mutations in pediatric osteosarcoma, we performed whole-genome sequencing of DNA from 20 osteosarcoma tumor samples and matched normal tissue in a discovery cohort, as well as 14 samples in a validation cohort. Single-nucleotide variations (SNVs) exhibited a pattern of localized hypermutation called kataegis in 50% of the tumors. We identified p53 pathway lesions in all tumors in the discovery cohort, nine of which were translocations in the first intron of the TP53 gene. Beyond TP53, the RB1, ATRX, and DLG2 genes showed recurrent somatic alterations in 29%–53% of the tumors. These data highlight the power of whole-genome sequencing for identifying recurrent somatic alterations in cancer genomes that may be missed using other methods.