作者：春風健康
TP53 基因作為最常見的一個突變基因，41% 的患者都有攜帶，尤其是高級別漿液性卵巢癌（98%），食管腺癌（89%）和小細胞肺癌（85%）患者。其次是 KRAS 基因，攜帶者佔所有患者的 15%，有 90% 的胰腺癌患者和 44% 的結腸癌患者都攜帶它的突變。目前發現肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、腸癌、食道癌、肺癌、等人類多發腫瘤與p53基因關聯度最高。
主要癌種和主要基因突變的對應以及突變類型的比例
TP53是一種重要的抑癌基因，在正常細胞中低表達，在惡性腫瘤中高表達。TP53基因翻譯的P53蛋白是細胞生長、增殖和損傷修復的重要調節因子。細胞的DNA受損時，P53蛋白阻止細胞停止於G1/S期，把損傷修復，如不能修復則促進細胞凋亡。
TP53基因編碼一種分子量為53kDa的蛋白質。在所有惡性腫瘤中，40%以上會出現該基因的突變，由這種基因編碼的蛋白質是一種轉錄因子，控制著細胞周期的啟動，從細胞分裂初始這個蛋白就起著決定性作用了。如果這個細胞受損，又不能得到修復，則P53蛋白將參與啟動過程，使這個細胞在細胞凋亡中死去。有TP53缺陷的細胞沒有這種控制，甚至在不利條件下繼續分裂。細胞中抑制癌變的基因「TP53」會判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細胞自我修復，若DNA變異較大，「TP53」就誘導細胞凋亡。
針對這種佔癌症基因突變高比例的TP53基因，研發針對性的藥物一直是一個難題。 不過藥品研發人員的努力總是會有回報的，今天，小編就介紹一個最近幾年正在研發，初步數據充滿希望的TP53突變靶向藥——AZD1775。
AZD1775I期臨床試驗， 控制率53%
在I期臨床試驗中，一共入組了222個其他治療失敗的、無藥可用的晚期癌症患者，接受AZD1775治療。
臨床試驗結果
10%患者腫瘤明顯縮小；53的患者疾病不再進展，療效保持穩定超過6周。其中獲益的腫瘤主要包括：卵巢癌、惡性黑色素瘤、乳腺癌、頭頸部腫瘤、大腸癌、皮膚癌等。
其中，卵巢癌、頭頸部鱗癌患者獲益最多。對於卵巢癌患者，TP53突變的患者，有效率21%；無P53突變的患者，有效率低於10%。
AZD1775聯合卡鉑，卵巢癌，有效率43%
由於一期試驗中，AZD1775治療卵巢和頭頸部鱗癌效果突出，所以藥廠進行了進一步針對卵巢癌的臨床試驗。這次試驗共入組了24名對鉑類抵抗TP53突變卵巢癌患者（這類卵巢癌患者是最難治的一類）。24名鉑類化療抵抗的卵巢癌，接受了AZD1775+卡鉑治療，3周為一個療程。
結果顯示：
AZD1775治療鉑類抵抗TP53突變卵巢癌患者有效率為43%，其中包括6%的病人腫瘤完全消失。療效維持時間最長的病人，已經超過了42個月，目前依然未見腫瘤復發。
AZD1775+順鉑+多西他賽頭頸部鱗癌：控制率90%
本次臨床試驗入組了12名局部IIIB/IVB期的頭頸部鱗癌，均為不可切除、邊界可切除的患者。12名患者入組後，接受的是AZD1775+順鉑+多西他賽治療，AZD1775每周連著吃5次（第一天2次、第二天2次、第三天1次），順鉑和多西他賽按照常規劑量。
12名患者接受治療，1人由於過敏反應不能耐受化療退出試驗，1人由於無法吞咽AZD1775退出試驗。最終10人順利接受了治療，5名患者腫瘤明顯縮小，4名患者腫瘤穩定——治療有效率為50%，疾病控制率90%。
最終有7名患者接受了手術治療，2名患者術後的病理檢查提示：完全沒有找到有活性的癌細胞，AZD1775聯合化療讓全身的癌細胞完全緩解了。
4號患者具有T4a / b廣泛的頰側/牙槽腫瘤並具有下頜侵入。在125mg（DL1）的4周周期後達到令人印象深的完全響應，在手術時，沒有觀察到臨床可檢測的腫瘤。
結果顯示：
總體來說，AZD1775與順鉑+多西他賽的聯合治療局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者具有良好的耐受性，且具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。
參考文章：
《裡程碑！全球首個萬人晚期癌症測序成果發布，或開啟癌症診療新模式》
《Mutational landscape of metastatic cancerrevealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients.》
《A Phase I Clinical Trial of AZD1775 in Combination with Neoadjuvant Weekly Docetaxel and Cisplatin before Definitive Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma》