哈佛大學團隊發現白血病中TP53突變的功能

2020-11-30 科學網

哈佛大學團隊發現白血病中TP53突變的功能

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/8/9 12:59:18

美國哈佛大學Benjamin L. Ebert研究團隊在研究中取得進展。他們發現在髓系惡性腫瘤中，顯性負抑制效應驅動了TP53錯義突變的選擇。 2019年8月9日出版的《科學》發表了這項成果。

研究人員使用CRISPR-Cas9產生最常見的TP53錯義突變的同基因人類白血病細胞系。功能、DNA結合和轉錄分析表明功能的喪失但沒有GOF效應。p53單胺基酸變體的綜合突變篩選發現DNA結合域中的錯義突變發揮顯性負抑制效應（DNE）。在小鼠中，p53錯義突變的DNE賦予造血細胞對DNA損傷的選擇性優勢。急性骨髓性白血病患者的臨床結果分析顯示沒有TP53錯義突變的GOF證據。因此，DNE是骨髓惡性腫瘤中TP53錯義突變主要的選擇。

據悉，TP53是人類癌症中最常見的突變基因，其編碼腫瘤抑制因子p53。由錯義突變主導的選擇性壓力塑造其突變譜，但仍了解甚少，並且其涉及新形態的功能獲得（GOF）行為。

附：英文原文

Title: A dominant-negative effect drives selection of TP53 missense mutations in myeloid malignancies

Author: Steffen Boettcher, Peter G. Miller, Rohan Sharma, Marie McConkey, Matthew Leventhal, Andrei V. Krivtsov, Andrew O. Giacomelli, Waihay Wong, Jesi Kim, Sherry Chao, Kari J. Kurppa, Xiaoping Yang, Kirsten Milenkowic, Federica Piccioni, David E. Root, Frank G. Rücker, Yael Flamand, Donna Neuberg, R. Coleman Lindsley, Pasi A. Jnne, William C. Hahn, Tyler Jacks, Hartmut Dhner, Scott A. Armstrong, Benjamin L. Ebert

Issue&Volume: Vol. 365, Issue 6453, pp. 599-604

Abstract: TP53, which encodes the tumor suppressor p53, is the most frequently mutated gene in human cancer. The selective pressures shaping its mutational spectrum, dominated by missense mutations, are enigmatic, and neomorphic gain-of-function (GOF) activities have been implicated. We used CRISPR-Cas9 to generate isogenic human leukemia cell lines of the most common TP53 missense mutations. Functional, DNA-binding, and transcriptional analyses revealed loss of function but no GOF effects. Comprehensive mutational scanning of p53 single–amino acid variants demonstrated that missense variants in the DNA-binding domain exert a dominant-negative effect (DNE). In mice, the DNE of p53 missense variants confers a selective advantage to hematopoietic cells on DNA damage. Analysis of clinical outcomes in patients with acute myeloid leukemia showed no evidence of GOF for TP53 missense mutations. Thus, a DNE is the primary unit of selection for TP53 missense mutations in myeloid malignancies.

DOI: 10.1126/science.aax3649

Source:https://science.sciencemag.org/content/365/6453/599

Science：《科學》，創刊於1880年。隸屬於美國科學促進會，最新IF：41.037

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