中山大學發現白血病治療新思路,解鎖circRNA調控翻譯新功能
2020-11-24 騰訊網
FLT3-ITD是在FLT3基因中間的一段串聯重複序列突變，該突變可導致Y591等位點的自磷酸化，進而激發下遊通路的過度激活，促進疾病進程。目前普遍認為FLT3-ITD突變型白血病預後極差且容易復發，因此，尋找新的 FLT3-ITD 白血病的藥物靶點具有重要意義。
環狀RNA（circRNA）是一類特殊的非編碼RNA分子，也是RNA領域最新的研究熱點。與傳統的線性RNA不同，circRNA分子呈封閉環狀結構，不受RNA外切酶影響，表達更穩定，不易降解。
在功能上，近年的研究表明，circRNA分子富含miRNA結合位點，在細胞中起到miRNA海綿（ sponge）的作用，進而解除miRNA對其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表達水平；這一作用機制被稱為競爭性內源RNA（ceRNA）機制。
通過與疾病關聯的miRNA相互作用， circRNA在疾病中發揮著重要的調控作用。然而，circRNA是否還有其他的調控形式，有待進一步的研究證實。
近日，中山大學生命科學學院陳月琴教授團隊在血液學領域頂級期刊Blood雜誌發表了題為：CircMYBL2, a circRNA from MYBL2, Regulates FLT3 Translation by Recruiting PTBP1 to Promote FLT3-ITD AML Progression的研究論文。並被雜誌主編推薦為該期封面論文。
該論文闡明了環狀RNA（circRNA）circMYBL2通過招募RNA結合蛋白PTBP1調控癌基因FLT3 mRNA的翻譯效率，從而促進了FLT3-ITD突變型白血病的發生發展。
這是國際上首次揭示了circMYBL2與RNA結合蛋白PTBP1形成複合體促進了FLT3蛋白的翻譯效率，該創新性的研究工作報導了circRNA調控翻譯的新功能。
該項研究成果首次報導新型非編碼RNA circRNA以RNA-蛋白複合體形式發揮對翻譯進程的正調控作用，揭示了環狀RNA的新功能。
首先，研究人員以FLT3-ITD突變型白血病為研究模型，發現環狀RNA circMYBL2在FLT3-ITD陽性白血病中高表達並特異性影響FLT3-ITD陽性白血病細胞的增殖、凋亡等一系列細胞功能，卻對FLT3-ITD陰性白血病細胞無顯著影響。
circMYBL2結合PTBP1調控FLT3 mRNA翻譯效率的工作模型
進一步研究顯示，circMYBL2調控該疾病關鍵癌基因FLT3的蛋白翻譯過程；揭示了circMYBL2與RNA結合蛋白PTBP1形成複合體促進了FLT3蛋白的翻譯效率。該工作報導了circRNA調控翻譯的新功能。
總的來說，該論文闡明了環狀RNA（circRNA）circMYBL2通過招募RNA結合蛋白PTBP1調控癌基因FLT3 mRNA的翻譯效率，從而促進了FLT3-ITD突變型白血病的發生發展。
該項研究成果在國際上首次報導新型非編碼RNA circRNA以RNA-蛋白複合體形式發揮對翻譯進程的正調控作用，揭示了環狀RNA的新功能。
論文連結：
https://doi.org/10.1182/blood.2019000802
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