「神藥」二甲雙胍又雙叒解鎖了新功能:可逆轉肝臟炎症

2020-12-01 澎湃新聞

原創 圓圓 醫學界消化肝病頻道

換了個「馬甲」它又來了！

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二甲雙胍解鎖新功能，可逆轉肝臟炎症。

飽受爭議的大麻素，或可抑制結腸炎症，預防結腸炎發展為結腸癌。

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二甲雙胍可以逆轉肝臟炎症

deng，deng，deng～今日一周資訊的主角是我們「神藥本藥」——二甲雙胍！是的，沒有錯，它又來了，它又一次解鎖了新功能！

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，在全世界有數以億計的糖尿病患者服用，但二甲雙胍的作用可不止控制血糖這一個，研究已證實，二甲雙胍還具有改善血脂、抑制腫瘤、抗衰老等多種作用。

近日，Genes and Development雜誌上新發表的一項研究解鎖了二甲雙胍又一新功能，二甲雙胍通過5'-腺嘌呤核苷酸依賴的蛋白激酶（AMPK）介導對合成代謝和炎症的轉錄調控作用，從而逆轉肝臟炎症。研究主要由美國索爾克生物研究所的Reuben Shaw教授及其研究團隊共同完成。

圖1. 文章標題及作者信息

AMPK是一種5'-腺嘌呤核苷酸（AMP）依賴的蛋白激酶，是調控細胞能量代謝的重要分子，也是多種信號傳導通路的關鍵蛋白。多年以前科學家就發現AMPK激活後能夠通過級聯反應調控兩個名為Raptor和TSC2的蛋白質，從而阻斷一種重要的生長調節因子——雷帕黴素靶蛋白複合物1（mTORC1）。

Raptor能夠與mTORC1結合，是mTORC1維持活性必須的成分，而TSC2則能夠抑制mTORC1的活性，活化的AMPK通過磷酸化Raptor和TSC2抑制mTORC1活性。

研究人員對二甲雙胍背景下AMPK/mTORC1通路的作用進行了研究。在小鼠模型中，通過誘導AMPK絲氨酸磷酸化位點——Ser722和Ser792突變為丙氨酸，從而阻斷AMPK通路，且保證其他蛋白信號通路正常，隨後給予高脂飲食誘導糖尿病，並運用二甲雙胍進行治療。

在AMPK通路被阻斷的小鼠中，二甲雙胍對肝細胞的作用明顯不同於高脂飲食誘導的AMPK信號正常的小鼠，表明二甲雙胍對肝臟的作用依賴於AMPK通路。進一步分析發現，當AMPK與Raptor或TSC2之間的信號傳遞被阻斷後，二甲雙胍對肝臟中數百個基因表達的影響也隨之被阻斷，其中有許多基因與炎症密切相關。表明二甲雙胍能夠啟動抗炎途徑，對肝臟及肝細胞的作用依賴於AMPK與Raptor和TSC2。

圖2. 二甲雙胍激活AMPK/mTORC1通路

綜上所述，在二甲雙胍作用下，AMPK通過Raptor和TSC2，下調mTORC1的活性，調控肝臟合成代謝和炎症過程，從而逆轉肝臟炎症。二甲雙胍在炎症性疾病中具有潛在的治療作用，尤其是肝臟炎症相關疾病。

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大麻素或可預防結腸癌

今天，同樣跨界，還有它！

圖3. 大麻

說起大麻，想必大家一定都不會陌生。大麻作為世界上濫用最廣泛的毒品，存在的合法性同樣也飽受爭議。但是，可能很少有人聽說過「四氫大麻酚」這一名詞，四氫大麻酚（THC），又稱Δ9-四氫大麻酚（Δ9-THC），是大麻中的主要精神活性物質，既往研究發現，THC或可抗愛滋感染。

近日，來自美國南卡羅來納大學哥倫比亞醫學院的Prakash S. Nagarkattis博士及其同事在iScience雜誌上發表了一項最新研究，結果表明大麻中的THC能夠抑制結腸炎症，預防結腸炎發展為結腸癌。

圖4. 文章標題及作者信息

研究人員使用公認的致癌物甲氧基甲烷（AOM）+葡聚糖硫酸鈉（DSS）製備結腸炎相關結腸癌模型，同時給予THC進行幹預，觀察THC對癌症發展的影響。

結果顯示，同樣使用AOM+DSS誘導，但給予賦形劑（VEH）幹預的對照組小鼠出現了明顯的結腸腫瘤，而THC幹預組小鼠並未顯現出結腸腫瘤，且結腸鏡檢查和結腸組織病理學檢查顯示，其結腸炎症程度更輕、腫瘤誘導更少。由此表明，THC能夠抑制結腸炎誘髮結腸癌的進展。

圖5. 結腸鏡檢查結果

圖6. 結腸組織病理學檢查結果

通過流式細胞儀分析發現，與VEH對照組相比，THC幹預組小鼠結腸上皮中，以產生和分泌IL-22為主要特徵的輔助性T細胞22（Th22）顯著較少，IL-22水平也降低。由此表明，THC能夠阻止AOM+DSS模型中結腸癌的發展，與結腸上皮微環境中IL-22降低有關。IL-22是一種促炎性細胞因子，對炎症誘導的結腸癌的發生和維持具有重要作用。

為進一步探究THC降低IL-22及Th22的機制，研究人員分別用CB2基因敲除（CB2KO）小鼠和野生型（WT）小鼠的骨髓（BM）對WT小鼠進行骨髓清除和重組，獲得不表達CB2的CB2KO→WT小鼠和能夠表達CB2的WT→WT小鼠，均運用AOM+DSS誘導急性結腸炎，模擬宏觀腫瘤發展之前腫瘤發生的早期階段。

結果顯示，與VEH對照相比，在THC幹預的兩組小鼠中，DSS引起的體重減輕和結腸縮短均有改善，WT→WT小鼠改善更顯著，且只有THC幹預的WT→WT小鼠結腸上皮中Th22細胞減少，表明CB2激活是THC減少IL-22介導的結腸炎保護作用是必要的。

圖7. THC介導的結腸炎保護

研究人員還製備了結腸炎的抗白細胞分化抗原40（αCD40）模型，即通過注射αCD40誘導急性結腸炎和全身性炎症，CD40是T細胞表面的一種與功能相關的表面抗原。實驗發現，THC能夠減少肝臟和結腸αCD40引起的炎性細胞浸潤和組織損傷。進一步分析發現，THC 減輕αCD40引起的結腸炎症與減少IL-22，改變樹突狀細胞（DC）的細胞表型使其更具抗炎作用有關。THC通過誘導DC增加調節性T細胞（Treg）的含量，Treg細胞對Th22細胞具有負向調節作用。

圖8. THC減輕αCD40引起的炎症

綜上所述，THC通過大麻素受體2調控樹突狀細胞與Treg細胞之間的相互作用，抑制結腸中IL-22的致病性釋放，從而抑制結腸炎症，預防結腸炎相關性結腸癌。

該研究評估了THC預防結腸癌的作用，未來有待進一步評估THC對已發生的腫瘤的作用，以期造福更多患者。

參考來源：

[1]Van Nostrand JL, Hellberg K, Luo EC, et al. AMPK regulation of Raptor and TSC2 mediate metformin effects on transcriptional control of anabolism and inflammation [published online ahead of print, 2020 Sep 10]. Genes Dev. 2020;10.1101/gad.339895.120. doi:10.1101/gad.339895.120

[2]Becker W, Alrafas HR, Wilson K, et al. Activation of Cannabinoid Receptor 2 Prevents Colitis-Associated Colon Cancer through Myeloid Cell De-activation Upstream of IL-22 Production. iScience 23, 101504, September 25, 2020. DOI: 10.1016/j.isci.2020.101504

本文首發：醫學界消化肝病頻道

本文作者：圓圓

本文審核：楊衛生 景德鎮市第二人民醫院副主任醫師

原標題：《「神藥」二甲雙胍又雙叒解鎖了新功能：可逆轉肝臟炎症！》

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