研究發現不同表觀修飾的相互作用加速MLL白血病進展

2021-01-12 生物谷



MLL

白血病

（Mixed lineage leukemia， MLL）是一類攜帶MLL基因重排的惡性血液

腫瘤

，病人具有完全緩解率低、易復發、生存期短的特點。中國科學院北京基因組研究所王前飛研究組致力於白血病的發生機制、臨床特徵及治療研究。近日，該研究組與美國辛辛那提兒童醫院黃剛研究組合作，首次揭示了兩種不同組蛋白表觀修飾相互作用，調控基因表達並加速MLL白血病進展的全新機制。相關成果以SETD2-mediated crosstalk between H3K36me3 and H3K79me2 in MLL-rearranged leukemia為題，在線發表在Leukemia上。


近年來，表觀調控因子在多種癌症中相繼檢測到突變，越來越多的研究顯示它們在

腫瘤

發生中具有重要功能。SETD2基因編碼修飾組蛋白H3第36位賴氨酸三甲基化（H3K36me3）的甲基轉移酶。在人類腎癌、神經膠質瘤、

乳腺癌

以及急性白血病等多種癌症中均檢測到SETD2基因功能缺失性突變，提示其具有重要的抑癌基因功能。MLL白血病中，MLL融合蛋白會招募組蛋白甲基轉移酶DOT1L，引起異常高水平H3K79me2修飾並激活MLL靶基因表達。但單一的H3K79me2的組蛋白修飾異常是否足以驅動疾病進展，及在SETD2突變的MLL白血病中兩種組蛋白修飾（H3K79me2和H3K36me3）之間是否相互作用以影響疾病進展，在國際上仍未有認識。


研究團隊通過組學測序數據整合分析並結合功能實驗驗證發現，在SETD2野生型的MLL白血病中不僅H3K79me2異常高水平修飾，H3K36me3水平也顯著升高，並且兩種組蛋白修飾顯著富集於同一個基因集；研究進一步發現，在SETD2功能缺失的MLL白血病中，全基因組水平H3K36me3修飾降低，而H3K79me2修飾水平進一步升高；動態的組蛋白修飾並沒有進一步激活傳統認識的MLL靶基因，而是調控了一組新的基因集。其中抑癌基因ASXL1等被抑制，癌基因ERG等被激活，進而促進MLL白血病進展。


該研究在腫瘤研究領域首次揭示了全基因組水平兩個表觀調控通路的功能協同，表明MLL白血病中致癌通路DOT1L-H3K79me2和抑癌通路SETD2-H3K36me3在基因調控過程中相互作用。在臨床治療方面，研究發現了傳統MLL靶基因以外的

腫瘤

發生相關基因，為臨床提供了新的治療靶點，有望解決白血病病人由於SETD2突變導致的化療耐藥難題。


研究工作得到了國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項等的資助。(

生物谷

Bioon.com）


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