中山大學Cell揭示線粒體circRNA可作為非酒精性脂肪肝炎治療靶標

2020-12-04 中國生物技術網

線粒體(mitochondrion),是細胞的「能量工廠」,線粒體發揮重要的細胞功能,通過氧化磷酸化(OXPHOS)調節能量供應,執行細胞死亡以及Ca離子和活性氧(ROS)的細胞內信號轉導,線粒體在免疫代謝疾病中也起到了關鍵作用,

環狀RNA(circRNA),是一類非編碼RNA,其特徵在於3'和5'末端通過反向剪接形成共價連接。circRNA長期以來一直被認為是mRNA剪接過程的副產物,沒有特定功能。但近年來,人們在真菌、原生生物、植物、果蠅、小鼠以及人類細胞中發現了許多circRNA。越來越多的研究表明,circRNA並非mRNA剪接的副產物,而是在細胞中發揮重要作用的一類RNA分子。

線粒體擁有自己半自主的基因組,除了表達蛋白以外,線粒體基因組也轉錄非編碼RNA,然而,由於缺乏特異性遞送系統,線粒體中的非編碼RNA的功能在很大程度上是未知的。

2020年9月14日,中山大學孫逸仙紀念醫院蘇士成許小丁及中山大學附屬第三醫院高志良作為共同通訊作者,在國際頂尖學術期刊 Cell在線發表題為:Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output 的研究論文。

該研究確定了一種線粒體特異性circRNA——SCAR,在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中表達下調,向線粒體特異性遞送SCAR,可降低線粒體活性氧(mROS)輸出,減輕炎症,可作為NASH的治療靶標。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的炎症亞型,伴有肝脂肪變性以及肝細胞損傷和炎症的證據,伴或不伴肝纖維化。隨著時間的推移,NASH可能進展為肝硬化、終末期肝病或需要肝移植

研究團隊通過對非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者肝成纖維細胞的circRNA表達譜分析,發現線粒體circRNA佔NASH成纖維細胞下調circRNA的相當一部分。

通過構建靶向線粒體的納米顆粒,研究團隊觀察到位於線粒體中的circRNA——SCAR,抑制線粒體活性氧(mROS)輸出和成纖維細胞活化。

由PGC-1α介導的circRNA SCAR與ATP5B結合,並通過阻斷CypD-mPTP相互作用而關閉線粒體通透轉運孔道(mPTP)。脂質超載通過內質網應激誘導的C/EBP-同源蛋白(CHOP)抑制PGC-1α。

動物體內實驗表明,靶向circRNA SCAR可減輕高脂飲食引起的肝硬化和胰島素抵抗。而在臨床上,circRNA SCAR與脂肪變性到NASH的進展有關。

總的來說,該研究確定了一種線粒體circRNA——SCAR,可作為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治療靶標。

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