線粒體(mitochondrion),是細胞的「能量工廠」,線粒體發揮重要的細胞功能,通過氧化磷酸化(OXPHOS)調節能量供應,執行細胞死亡以及Ca離子和活性氧(ROS)的細胞內信號轉導,線粒體在免疫代謝疾病中也起到了關鍵作用,
環狀RNA(circRNA),是一類非編碼RNA,其特徵在於3'和5'末端通過反向剪接形成共價連接。circRNA長期以來一直被認為是mRNA剪接過程的副產物,沒有特定功能。但近年來,人們在真菌、原生生物、植物、果蠅、小鼠以及人類細胞中發現了許多circRNA。越來越多的研究表明,circRNA並非mRNA剪接的副產物,而是在細胞中發揮重要作用的一類RNA分子。
線粒體擁有自己半自主的基因組,除了表達蛋白以外,線粒體基因組也轉錄非編碼RNA,然而,由於缺乏特異性遞送系統,線粒體中的非編碼RNA的功能在很大程度上是未知的。
2020年9月14日,中山大學孫逸仙紀念醫院蘇士成、許小丁及中山大學附屬第三醫院高志良作為共同通訊作者,在國際頂尖學術期刊 Cell在線發表題為:Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output 的研究論文。
該研究確定了一種線粒體特異性circRNA——SCAR,在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中表達下調,向線粒體特異性遞送SCAR,可降低線粒體活性氧(mROS)輸出,減輕炎症,可作為NASH的治療靶標。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的炎症亞型,伴有肝脂肪變性以及肝細胞損傷和炎症的證據,伴或不伴肝纖維化。隨著時間的推移,NASH可能進展為肝硬化、終末期肝病或需要肝移植。
研究團隊通過對非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者肝成纖維細胞的circRNA表達譜分析,發現線粒體circRNA佔NASH成纖維細胞下調circRNA的相當一部分。
通過構建靶向線粒體的納米顆粒,研究團隊觀察到位於線粒體中的circRNA——SCAR,抑制線粒體活性氧(mROS)輸出和成纖維細胞活化。
由PGC-1α介導的circRNA SCAR與ATP5B結合,並通過阻斷CypD-mPTP相互作用而關閉線粒體通透轉運孔道(mPTP)。脂質超載通過內質網應激誘導的C/EBP-同源蛋白(CHOP)抑制PGC-1α。
動物體內實驗表明,靶向circRNA SCAR可減輕高脂飲食引起的肝硬化和胰島素抵抗。而在臨床上,circRNA SCAR與脂肪變性到NASH的進展有關。
總的來說,該研究確定了一種線粒體circRNA——SCAR,可作為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治療靶標。