CR/CRi率達50%,TP53突變急性髓系白血病患者的福音:Venetoclax+低...

CR/CRi率達50%，TP53突變急性髓系白血病患者的福音：Venetoclax+低甲基化藥物

2019-08-27 來源：醫脈通

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約10％的原發性急性髓系白血病（AML）成人患者攜帶TP53突變；而在治療相關的AML（t-AML）和具有複雜細胞遺傳學的AML中TP53突變的發生率更高，分別為約35％和50%-60％。TP53突變（TP53m）的存在預示著極差的預後，且TP53m AML患者年齡通常較大，身體狀況不佳（特別是t-AML患者）。TP53m AML對標準誘導治療方案的臨床反應令人失望，就算獲得緩解，也是短暫的緩解。

 

研究概況

 

有研究表明，在新診斷和復發/難治性（R/R）AML中，Venetoclax（VEN）與低甲基化藥物（HMA）聯合使用顯示出令人鼓舞的活性。該聯合方案即使在體弱的患者中也具有良好的耐受性，且治療相關死亡率（TRM）低。另外，在各種高風險遺傳學白血病中也觀察到VEN/HMA活性。

 

研究者們對2016年6月至2019年4月在美國希望之城Gehr Family Center for Leukmia Reseach使用VEN/HMA聯合治療的AML患者進行了回顧性分析。應答定義為完全緩解（CR）或血細胞計數未完全恢復的CR（CRi）。僅針對應答組評估了中位無白血病生存期（LFS）和總生存期（OS）。

 

研究結果

 

研究共納入32名接受VEN/HMA治療的TP53m AML成人患者。患者中位年齡為68歲（範圍22-85歲）。16名（52％）患者為R/R AML，15名（48％）患者為新診斷的AML。大多數患者具有複雜的細胞遺傳學（n=24，77％）。TP53m的中位變異等位基因頻率（VAF）為56％（範圍3%-95％），9名（29％）患者TP53突變≥2種。19名（61％）患者有額外的體細胞突變。大多數患者（90％）使用的HMA是地西他濱，5天用藥方案的應用比10天用藥方案更常見（52％對39％）。

 

1名R/R AML患者在開始治療10天後死於膿毒症而無法評估反應。在31名可評估的患者中，16名（52％）患者獲得緩解，包括7名CR和9名CRi。中位治療2（範圍，1-3）個周期後實現了應答，在10名應答者中7名（70％）患者達到MRD陰性（＜0.01％）。

 

與未接受HMA治療的患者相比，既往HMA單藥治療是觀察到的與較低應答率（14％ vs 63％，P=0.025）相關的唯一因素。有≥2種TP53突變的患者（78％ vs 41％，P=0.062）和接受VEN/HMA一線治療（即新診斷AML）的患者（67% vs 38％，P=0.1）CR/CRi率呈上升趨勢。

 

患者年齡、性別、AML類型、既往接受同種異體造血細胞移植（alloHCT）、細胞遺傳學、其他突變的存在以及HMA治療的藥物類型和持續時間對治療反應的影響相當。患者特徵和緩解率如下圖。

 

 

應答者和非應答者的TP53突變的位置和模式如下圖所示。應答者和非應答者的中位TP53 VAF相當（56 vs 52％）。應答者的中位LFS和OS分別為234天（95％CI=101-329）和329天（95％CI=284-未達到）。5名受試者（31％）在CR時接受了alloHCT。

 

 

小結

 

與先前的報導（DiNardo等，2019）一致，TP53m AML患者對VEN+HMA一線治療的反應是令人鼓舞的。此外， R/R TP53m AML患者也獲得了有希望的CR/CRi率（38％），其中包括一些既往alloHCT後復發的患者。

 

VEN+HMA治療TP53m AML患者的初步結果與使用常規聯合化療的結果相比是有利的。VEN+HMA的聯合方案可能成為耐受良好的骨架方案，在其中加入其他新藥物可能可以進一步改善TP53m AML的應答率和應答持續時間，從而將更多患者安全地橋接至移植。

 

醫脈通編譯整理自：Aldoss, I. , Zhang, J. , Pillai, R. , Shouse, G. , Sanchez, J. F., Mei, M. , Nakamura, R. , Stein, A. S., Forman, S. J., Marcucci, G. and Pullarkat, V. (2019), Venetoclax and hypomethylating agents in TP53‐mutated acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. doi:10.1111/bjh.16166

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