雙原研黃金組合獲批治療AML,CR+CRi率高達66.4%

2020年10月16日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准將阿扎胞苷（維達莎^®）與維奈克拉聯合用於≥75歲或患有合併症而不能進行強化誘導化療的新診斷的急性髓系白血病（AML）患者¹。阿扎胞苷是一種去甲基化藥物，由Celgene公司研發，在Celgene公司的獨家授權下，百濟神州擁有該藥品在中國的獨家銷售權²。維奈克拉是一種強效口服的原研小分子BCL-2選擇性抑制劑，能夠誘導多種惡性腫瘤細胞的凋亡³。此次FDA的獲批，為無法進行強化誘導化療的AML患者提供了新的治療方法和手段，給患者帶來了更多的臨床獲益。肖志堅教授就阿扎胞苷聯合維奈克拉在AML治療中的應用分享了見解與觀點。

一、雙原研、共協同，黃金搭檔共克AML

阿扎胞苷是胞嘧啶核苷類似物，通過引起DNA去甲基化和對骨髓中異常造血細胞的直接細胞毒作用而產生抗腫瘤作用⁴。維奈克拉屬於小分子BCL-2選擇性抑制劑，通過直接與BCL-2蛋白結合，取代BIM等促凋亡蛋白，觸發線粒體外膜通透性和半胱天冬酶的激活，幫助恢復細胞凋亡過程³。阿扎胞苷與維奈克拉在AML中的協同作用也已被多個臨床前研究證實。

通過下調髓系細胞白血病1（MCL1）和誘導促死亡蛋白NOXA和PUMA的表達，阿扎胞苷可能協同抑制促存活蛋白MCL1和BCL-XL，從而增加白血病細胞對BCL2的依賴性，加強白血病細胞對維奈克拉的敏感性，從而起到協同抗腫瘤的作用⁵。阿扎胞苷與維奈克拉聯合作用於AML細胞系可誘導細胞快速凋亡，無論是在反應速率還是反應強度上，均優於阿扎胞苷或維奈克拉單藥。同時，在體內也觀察到與在AML細胞系中相一致的廣泛協同殺傷作用，在MV4-11和SKM-1異種移植模型中，阿扎胞苷與維奈克拉聯合治療對腫瘤生長的抑制作用優於單獨使用任一藥物⁶。

二、助緩解、延生存，珠聯璧合顯強效

本次美國FDA批准阿扎胞苷聯合維奈克拉的新適應症是基於VIALE-A研究的顯著結果¹。VIALE-A研究是一項III期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，研究對431例患者進行隨機化分組，286例接受阿扎胞苷+維奈克拉，145例接受阿扎胞苷+安慰劑治療。結果顯示，在新診斷但不適合進行強化化療的AML患者中，經阿扎胞苷+維奈克拉治療的患者比單獨使用阿扎胞苷的患者的總體生存時間更長，緩解率也更高⁵。

阿扎胞苷聯合維奈克拉提高中位總生存期（OS）50%，長達14.7個月⁵

阿扎胞苷+維奈克拉的中位OS為14.7個月，對照組的中位OS為9.6個月，聯合用藥將中位OS明顯延長了5.1個月（P＜0.001，見下圖），而且在不同亞組中也觀察到相同的OS獲益⁵。

阿扎胞苷聯合維奈克拉可獲得更高、更深的緩解，複合完全緩解率可達66.4%⁵

阿扎胞苷聯合維奈克拉的完全緩解（CR）率為36.7%，明顯高於對照組（17.9%，P＜0.001）。聯合組的複合完全緩解率為66.4%，對照組則為28.3%（P＜0.001）。而且還觀察到，阿扎胞苷聯合維奈克拉可顯著提高不同基因突變患者（IDH1/2、FLT3、NPM1及TP53）的緩解率。在緩解深度上，聯合組也同樣明顯優於對照組，阿扎胞苷聯合維奈克拉的微小殘留病（MRD）陰性率為23.4%，阿扎胞苷單藥僅為7.6%⁵。

除了對新診斷AML患者療效明顯以外，阿扎胞苷聯合維奈克拉在復發難治性（R/R）AML患者中，也展現出了可觀的療效。Bewersdorf JP等對7項維奈克拉單藥和聯合去甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷治療R/R AML的臨床研究進行了系統綜述和Meta分析。結果顯示，阿扎胞苷+維奈克拉的總緩解率（ORR）為33%-50%，而地西他濱+維奈克拉、阿糖胞苷+維奈克拉的ORR分別為0%-47%和13%-23%⁷。

三、雙重機制、原研品質，阿扎胞苷佔鰲頭

DNA甲基化是AML的重要發病機制之一，因此，去甲基化藥物在AML的治療中佔據重要地位。阿扎胞苷和地西他濱是目前臨床及指南較為認可的兩種去甲基化藥物。阿扎胞苷作為原研的去甲基化藥物，同時具有針對DNA及RNA的雙重作用，有別於地西他濱的單一DNA作用機制（見下圖）⁸。

除了獨特的雙重作用機制以外，阿扎胞苷還是唯一經臨床研究證實能夠改善OS的去甲基化藥物。AZA-001研究⁹和AZA-AML-001研究¹⁰均證實，相比對照組，阿扎胞苷單藥治療AML患者可明顯延長OS。而地西他濱與對照組相比，中位OS（7.7個月 vs 5.5個月，HR 0.85; 95% CI 0.69-1.04，P=0.108）並未顯著增加¹¹。近期發表的一篇Meta分析也從側面證實了阿扎胞苷與地西他濱在改善OS方面的差異，與傳統護理方案相比，阿扎胞苷顯著降低老年AML患者的死亡率（RR= 0.90, 95%CI 0.83-0.97），而地西他濱與死亡率降低無顯著相關性（RR=0.97, 95%CI 0.92-1.02）。此外，通過間接比較顯示，與地西他濱相比，阿扎胞苷顯著降低死亡率（RR=0.83，95%CI 0.77-0.90），並且更有可能改善完全緩解率（RR=1.66，95%CI 1.17-2.35，低確定性證據）¹²。

專家點評

肖志堅 教授

中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）副院所長

中國醫學科學院血液病醫院MDS診療中心中心主任

中華醫學會血液學分會副主任委員

主攻研究方向為髓系腫瘤，特別是骨髓增生異常症候群和骨髓增殖性腫瘤的發病分子機制和臨床診治新策略

獲「新世紀百千萬人才工程」國家級人選、原衛生部「有突出貢獻的中青年專家」、國務院「政府特貼專家」和「全國優秀科技工作者」等稱號

《中華血液學雜誌》、《國際輸血及血液學雜誌》和《白血病•淋巴瘤》雜誌副主編，《Blood Review》《Gene,Chromosomes and Cancer》等雜誌編委

阿扎胞苷（維達莎^®）已於2018年3月經國家藥品監督管理局（NMPA）批准，用於骨髓原始細胞比例為20%-30%的AML和國際預後積分系統（IPSS）中危和高危的MDS患者的治療²，該藥已納入國談醫保目錄。單用阿扎胞苷儘管獲得了相對滿意的療效，但患者的OS仍不理想。因此，聯合其他不同作用機制的藥物進一步提高患者的CR率和OS是近年探索的主要方向。基於VIALE-A研究結果，近期，阿扎胞苷（維達莎^®）聯合維奈克拉方案獲美國FDA批准用於≥75歲或患有合併症而不能進行強化誘導化療的新診斷的AML患者，並在最新版NCCN AML指南更新，將阿扎胞苷聯合維奈克拉列為前述適應症患者的一類首選。隨著維奈克拉在我國的上市，阿扎胞苷聯合維奈克拉方案有望顯著改善我國老年和不適合強化療新診治AML的整體療效。

參考文獻：

1.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-regular-approval-venetoclax-combination-untreated-acute-myeloid-leukemia

2.https://ir.beigene.com/news-releases/news-release-details/beigene-announces-commercial-availability-vidazar-azacitidine?loc=US

3.VENCLEXTA^® (venetoclax tablets) for oral use Initial U.S.

4.VIDAZA^® (azacitidine for injection), for subcutaneous or intravenous use Initial U.S.

5.DiNardo CD, et al. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-629.

6.Jin S ,et al. Clin Cancer Res 2020; 26: 3371-83.

7.Bewersdorf JP, et al. Haematologica.2020 Jan 23;haematol.2019.242826.

8.Kuykendall JR,et al. Ann Pharmacother. 2005 Oct;39(10):1700-9.Fenaux P, et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 1;28(4):562-9.

10.Döhner H, et al. Blood. 2015;126:291–9.

11.Kantarjian HM,et al. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2670-7.

12.Wen BB,et al. Hematol Oncol. 2020 Mar 16;9:3.

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