文|菠蘿
雖然疫情還在全球肆虐，但抗癌領域好消息不斷，又有多個新藥獲批上市。上個月，美國FDA一口氣批准了納武利尤單抗（俗稱O藥）聯合伊匹木單抗（俗稱Y藥）的兩種雙免疫療法，用於晚期非小細胞肺癌的一線治療！
這是肺癌治療領域首次批准「免疫+免疫」的組合療法，開啟了一個新的時代。
首先獲批的是「O藥+Y藥「的二聯組合，用於沒有EGFR或者ALK基因驅動突變，而且PD-L1陽性（表達量≥1%）的患者。
僅僅過了幾天，「O藥+Y藥+兩個周期化療」的三聯組合也獲批了，而且這一次只要求沒有EGFR或ALK驅動基因突變，對PD-L1表達水平沒有限制。這大大增加了「免疫+免疫」組合療法的適用範圍。
說起免疫藥物，O藥大家都很熟悉，那Y藥又是什麼呢？免疫的二聯組合和三聯組合方案有啥區別？
咱們一起來看看。
CTLA-4抑制劑：伊匹木單抗
Y藥（伊匹木單抗）屬於CTLA-4抑制劑。由於它在中國大陸還沒上市，因此大家了解比較少。事實上，它才是第一個上市的現代腫瘤免疫治療藥物，早在2011年，它就在美國獲批上市用於晚期黑色素瘤的治療。
和PD-1類似，CTLA-4也是一個關鍵的免疫系統調節因子，通過抑制CTLA-4的活性，Y藥能刺激免疫細胞的活化，產生更多免疫細胞來對抗癌症。Y藥的抗癌能力是毋庸置疑的。最初嘗試Y藥的晚期患者中，部分患者實現了長期生存，有些甚至活了10年以上！
Sharon就是個鮮活的例子。2004年，22歲的她就因為晚期黑色素瘤被判「死刑」。但她很幸運，成為最早嘗試Y藥臨床試驗的人。16年後， 她不僅活得好好的，而且有了一雙漂亮的兒女。
免疫治療帶來的超級倖存者：Sharon Belvin
使用Y藥一直有個挑戰，就是它活化免疫系統的效果比較強，部分患者無法耐受。為了平衡有效性和安全性，現在通常用 「O藥+低劑量Y藥（1 mg/kg）」的聯合方案。降低Y藥劑量，對免疫組合療法的效果沒有顯著影響，但副作用降低了很多，患者依從性好了，實際獲益也顯著增加。
在這次獲批之前，O藥+Y藥的組合已經被批准用於多個腫瘤類型，包括部分黑色素瘤、腎癌、結直腸癌、肝癌等。
CheckMate-227研究和雙免疫二聯療法
大家肯定會問，「免疫+免疫」組合療法在肺癌中的效果到底如何？二聯（無化療）和三聯（兩周期化療）兩種方案的區別是啥呢？
我們先看看「O藥+Y藥」的純免疫組合。
二聯方案這次在非小細胞肺癌中獲批，是基於代號為CheckMate-227的大型對照III期臨床試驗。這個研究證明了，相比化療，「免疫+免疫」的組合療法能顯著延長患者生存期。
CheckMate-227的2年隨訪數據去年已經在全球頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》上發表。在最近召開的2020年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO 2020）上，我們看到了3年隨訪數據。
對於PD-L1陽性的患者：
治療一年後，免疫組生存率為63%，而化療組是56%。
治療兩年後，免疫組生存率為40%，而化療組是33%。
治療三年後，免疫組生存率為33%，而化療組是22%。
對於沒有EGFR或ALK基因突變，不適用靶向藥物的晚期非小細胞肺癌患者而言，有1/3都能活過3年，是非常讓人欣喜的事情。尤其是對於PD-L1陽性患者，如果用雙免疫療法後6個月之內達到完全和部分緩解，更是高達70%的人，3年以後都還活著！
對於晚期肺癌患者，這是非常了不起的結果。從曲線來看，已經開始有拖尾效應的跡象，相信隨著隨訪時間的延長，很多人還能存活地更久。雖然這次獲批的是PD-L1陽性患者，但其實在CheckMate-227研究中，也納入了PD-L1陰性的患者。
從最新公布的3年隨訪數據來看，PD-L1陰性患者使用雙免疫組合療法後，生存比例也顯著高於化療。
治療一年後，免疫組生存率為60%，而化療組是51%。
治療兩年後，免疫組生存率為40%，而化療組是23%。
治療三年後，免疫組生存率為34%，而化療組是15%。
CheckMate -9LA研究和三聯療法
「O藥+Y藥」的二聯方案剛獲批不久，FDA很快又批准了「O藥+Y藥+兩個周期化療」的三聯方案。而且這一次，PD-L1陽性和陰性患者都被包括在內。
為什麼想到在雙免疫組合上再加短期的化療呢？
因為免疫治療雖然效果持續性較好，但起效往往較慢，有些患者在最開始一段時間腫瘤可能會繼續進展，影響生活質量，甚至生存時間。而化療雖然持續療效不佳，且累積的毒副反應較大，但直接殺傷癌細胞，起效快。
大家如果仔細看前面CheckMate-227的生存曲線，就會發現早期有交叉。這表明有些患者用化療，短期獲益可能更大。剛剛提到，在CheckMate-227的試驗中，如果6個月內能夠獲益，70%患者存活時間有望超過三年。
如果能讓更多患者早期腫瘤縮小，或許能帶來更多長期生存者。如此一來，科學家自然而然就想，如果把雙免疫和化療加在一起，會怎麼樣呢？
由於化療本身毒副作用大，長期使用會帶來各種問題。但如果只在早期短時間應用化療，在最大限度降低其毒副作用的前提下，先殺死部分癌細胞，防止腫瘤進展，再同時輔以雙免疫治療藥物，激活患者自身的免疫系統，是否能兼顧短期和長期的療效呢？
這就是「O藥+Y藥+兩周期化療」三聯方案背後的核心邏輯。
而代號為CheckMate -9LA的研究證明了這個想法確實可行！
同化療相比，三聯方案顯著提高了患者的中位生存期（15.6個月 vs 10.9個月）。而且無論PD-L1是陰性還是陽性，無論是鱗癌還是非鱗癌，都可以從中獲益。
更為重要的是，從上圖能看出，加入兩個周期的化療後，讓兩組患者的生存曲線從最開始就分開了，沒有出現以前試驗看到的交叉！
這正是大家期待的結果，說明在免疫聯合治療中加入短期化療，確實能幫助降低最開始疾病進展的風險。
可持續的療效
和化療相比，免疫療法的優勢並不是起效比例高，而是療效的可持續性！也就是說，如果起效，免疫治療可能長期控制腫瘤。這是它迅速成為抗癌領域最熱門研究的核心原因。
最早上市的CTLA-4抑制劑創造了很多超過10年的「超級倖存者」，而晚一點進入臨床的PD-1抑制劑也開始展現長達數年的持續療效。
雙免疫組合方案，同樣顯示出了持久的療效。在CheckMate-227研究中，PD-L1陽性的患者，化療組的「中位持續響應時間」只有6.2個月。
也就是說，使用化療有效的患者，平均能控制半年左右就可能會出現進展。而「免疫+免疫」組合療法中位持續響應時間達到23.2個月，接近兩年！
PD-L1陰性的患者的免疫治療中位持續響應時間同樣顯著長於化療（18個月vs 4.8個月）。
為什麼免疫療法的療效更加持續呢？
最主要的原因之一，是因為它們能帶來針對腫瘤的「記憶T細胞」。
無論PD-1抑制劑，還是CTLA-4抑制劑，免疫藥物在刺激免疫細胞攻擊癌細胞的同時，還能幫助針對腫瘤的記憶T細胞形成。
記憶T細胞是一類特殊的免疫細胞，它們是體內的「最強大腦「，負責記住身體內遇到過的壞蛋長啥樣。腫瘤免疫療法幫助身體產生針對癌細胞的記憶T細胞。即使停藥後，記憶T細胞依然會長期存在，就像體內儲備了巡邏兵，無時無刻地掃蕩身體的每個角落。如果發現殘留的癌細胞，就能把它幹掉，從而避免復發。這和小時候打疫苗的邏輯是類似的。
依靠免疫系統的記憶力，對晚期癌症實現長期控制，這就是免疫治療最終目標。
肺癌的去化療方案
雙免疫組合療法的上市，對於不耐受化療或者不願接受化療的患者尤其是個好消息。
目前，對於沒有EGFR或ALK等突變的晚期非小細胞肺癌患者，多數人的治療方案都包括長期的化療。無論是單獨化療，還是免疫+化療，都是如此。
我們知道，長期化療副作用會積累，帶來的骨髓抑制等情況讓有些患者無法耐受，也影響了生活質量和長期生存機會。
所以，避免長期化療，甚至實現無化療，是臨床的努力目標之一。O+Y免疫組合療法上市，朝著這個方向邁出了堅實的一步。
免疫療法也有副作用。研究中，免疫組合的副作用整體發生率和化療組類似，而類型完全不一樣。免疫組的不良反應是由於免疫系統被激活導致，主要發生在皮膚，內分泌腺體等部位，骨髓抑制極少。
三聯療法雖然加入了化療，但只有兩個療程，很短，主要還是靠免疫療法維持。從數據來看，它實現了很好的平衡。在利用化療來釋放腫瘤抗原，增強免疫治療效果的基礎上，避免了長期化療的累積副作用。研究中，短期化療並沒有顯著增加副作用，患者的耐受性良好。
總之，二聯療法也好，三聯療法也好，雙免疫組合給晚期肺癌患者帶來了避免持續化療，顯著增加長期生存機會的一線治療新選擇！
最近幾年，從靶向藥物到免疫藥物，非小細胞肺癌的突破真的是目不暇接。每一年治療指南都會有多項重要更新，越來越多患者突破了「5年生存」這個以前看似不可逾越的坎。
從政府對新藥加速審批，到上市後的援助項目，希望通過大家的共同努力，能讓更多中國肺癌患者能從越來越多的創新療法，包括雙免疫聯合治療中獲益。當然，也希望其它腫瘤的研究中出現更多突破，讓腫瘤逐漸都成為一種慢性病。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考文獻：
1. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.
2. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) versus platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): 3-year update from CheckMate 227 Part 1 [abstract]. In: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; May 29 – June 2, 2020; Virtual.
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「我把自己熬成了一鍋完美的佛跳牆，這是送給臭小子最後的禮物。」