度伐利尤單抗獲批一線,引領小細胞肺癌免疫治療未來之路

30多年來，依託泊苷聯合順鉑或卡鉑是廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的一線標準治療方案，隨著免疫時代的推進，免疫治療為小細胞肺癌（SCLC）治療帶來了重大突破。昨日，繼阿替利珠單抗獲批小細胞肺癌一線治療之後，第二款免疫治療藥物度伐利尤單抗再度獲批SCLC一線治療。繼往開來，免疫治療是否能最終成為小細胞肺癌的成功方案，還要取決於正在開展的免疫治療研究和未來的研究結果。

度伐利尤單抗獲批小細胞肺癌一線治療

小細胞肺癌的預後極差，在過去十幾年中，治療方案僅給患者帶來微小的生存改善，度伐利尤單抗的獲批為急需治療的ES-SCLC患者帶來了一種新選擇。

2020年3月30日，度伐利尤單抗+依託泊苷+卡鉑或順鉑獲FDA批准用於ES-SCLC成人患者的一線治療。此次批准是基於III期CASPIAN研究結果，在該研究中，與化療相比，度伐利尤單抗+化療可將死亡風險降低27％（HR=0.73，95％CI，0.591-0.909；P =0.0047）。兩組的中位OS分別為10.3個月（95％CI，9.3-11.2）和13.0個月（95％CI，11.5-14.8）。

中期分析時，度伐利尤單抗+化療組和化療組分別有268例和269例患者，兩組的12個月OS率分別為53.7%和39.8%，18個月OS率分別為33.9%和24.7%，亞組分析顯示了與總人群一致的獲益。兩組的中位PFS類似，分別為5.1個月和5.4個月，1年PFS率分別為17.5%和4.7%。客觀緩解率分別為68%和58%，中位緩解持續時間均為5.1個月，12個月緩解率分別為22.7%和6.3%。CASPIAN研究探索了度伐利尤單抗±CTLA-4抑制劑tremelimumab+化療對比單純化療的療效和安全性，度伐利尤單抗+tremelimumab+化療的相關結果將在未來學術會議上公布。

基於IMPower133研究結果，2019年3月，阿替利珠單抗聯合化療獲FDA批准可用於ES-SCLC患者的一線治療。隨後開展的CASPIAN研究幾乎取得了與IMPower133研究同樣的結果，這也共同證實了一線化療聯合免疫治療是目前ES-SCLC患者的成功治療方案。

另外，基於CheckMate032研究和KEYNOTE-158/028研究，納武利尤單抗和帕博利珠單抗也分別獲FDA批准用於晚期轉移性SCLC患者的三線治療。對於十幾年來治療方案無改變的小細胞肺癌來說，上述免疫治療的獲批是SCLC的重要進展。目前，多項臨床研究正在評估免疫檢查點抑制劑是否能最終成為SCLC中最成功的療法，也有臨床研究在探索其他新型免疫療法例如CAR T或新型雙特異性單鏈抗體（BiTE）是否能帶來更大的獲益。下文總結了目前在小細胞肺癌中正在進行的免疫治療相關臨床研究。

一線治療

目前兩項研究正在探索一線免疫治療的療效和安全性，一項I期單臂研究旨在評估帕博利珠單抗+標準放化療序貫帕博利珠單抗維持治療（48周）用於局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）或ES-SCLC患者的療效和安全性，另一項II/III期（NRG-LU005）研究旨在評估同步放化療對比同步放化療+阿替利珠單抗，序貫阿替利珠單抗維持治療（1年）用於LS-SCLC患者的療效和安全性。在ES-SCLC患者中，與IMPower133研究類似，目前正進行三項隨機對照研究以評估免疫治療加入一線治療的療效和安全性，分別是納武利尤單抗的ECOG-ACRIN 5161研究，帕博利珠單抗的EORTC REACTION研究，以及帕博利珠單抗的KEYNOTE-604研究。

一線標準化療聯合度伐利尤單抗和tremelimumab用於多個組織學類型腫瘤（包括ES-SCLC）患者的療效和安全性也正在進行，3臂III期CASPIAN研究也正在評估該聯合方案。

一線單藥維持治療或聯合治療

兩項試驗旨在評估誘導放化療期間，免疫維持治療在無疾病進展LS-SCLC患者中的療效和安全性，分別是納武利尤單抗+伊匹木單抗的STIMULI研究和度伐利尤單抗和/或tremelimumab的ADRIATIC研究。研究者試圖探尋這些方案是否能取得與III期PACIFIC研究類似的陽性結果。

二線單藥治療

一項隨機對照研究（AFT-17）正在進行中，旨在評估帕博利珠單抗對比拓撲替康用於未經選擇鉑類敏感復發或鉑類耐藥SCLC患者的療效和安全性。值得注意的是，這種情況下，既往的隨機對照研究顯示，例如，納武利尤單抗或阿替利珠單抗對比化療並沒有顯著改善患者OS。

二線以上治療——新藥聯合免疫治療

復發性SCLC患者中，很少有治療方案的ORR能超過20%-30%，而且臨床獲益往往不持久。因此,免疫治療聯合各種新型藥物的療效正在探索中（圖1）。一項II期研究中，誘導治療期間疾病進展或復發90天內的ES-SCLC患者（基於特殊的禁忌症）被隨機分配接受度伐利尤單抗+tremelimumab序貫度伐利尤單抗維持治療或WEE1酪氨酸激酶抑制劑（adavosertib）聯合卡鉑或ATR抑制劑（ceralasertib）聯合奧拉帕利治療，以評估三種免疫聯合治療方案的療效。KEYNOTE-603研究是一項I期研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合腫瘤疫苗（mRNA-4157）用於可切除或不可切除實體瘤的療效。度伐利尤單抗聯合奧拉帕利用於鉑敏感復發SCLC患者的療效和安全性的I/II期研究也正在進行中。

圖1 免疫治療作用機制以及SCLC中正在進行探索的新型免疫療法

新型免疫療法

CAR T治療已在血液腫瘤中顯示出療效，但在實體瘤中的療效卻不盡人意，很大程度上反映了CAR T細胞在腫瘤微環境中很難接觸到實體瘤細胞。BiTE是一種包含靶向T細胞表面抗原（CD3）和腫瘤相關細胞表面蛋白的重組蛋白。AMG 757是由CD3單抗和DLL3單抗組成的BiTE蛋白，目前正在進行I期臨床研究，其中包括需要一線維持治療的ES-SCLC患者和復發SCLC患者。TIM3或LAG3抗體聯合PD-1或PD-L1抑制劑用於晚期或轉移性實體瘤（包括復發SCLC）的臨床研究（RO7121661、LAG525）也正在進行。

表1 SCLC中正在進行的免疫治療臨床研究

參考文獻：

1. Iams WT, Porter J, Horn L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer [published online ahead of print, 2020 Feb 13]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;10.1038/s41571-019-0316-z. doi:10.1038/s41571-019-0316-z.

2.Imfinzi approved in the US for extensive-stage small cell lung cancer [news release]: AstraZeneca. Published March 30, 2020.https://bit.ly/2UJKwTj. Accessed March 30, 2020.