近期發表在自然·遺傳學文章中，來自美國和印度的研究人員描述了他們在惡性胸膜間皮瘤中發現的變異特徵及高頻突變。
研究團隊對216個惡性胸膜間皮瘤進行了全外顯子、轉錄組和基因靶向測序分析，逐步找到了這種罕見但有侵襲性肺癌的高頻突變基因和通路，並且得到了一些潛在的治療靶點。
布萊根婦女醫院胸外科主任，文章第一作者Raphael Bueno表示：「我們已經能夠描述該罕見腫瘤的突變頻譜，這些突變有一小部分已經在其他癌症中被發現過，並且已經有現成的藥物靶向這些突變，之前並沒有人知道這些突變也存在於間皮瘤腫瘤中。」
間皮細胞瘤雖然很罕見，但是病程通常發展很快。在美國，每年約有3000名患者因惡性胸膜間皮瘤死去。大約80%的間皮瘤患者是由於接觸石棉導致的，其餘病例則是由於遺傳易感性，胸部放射，或者間皮細胞中自發產生變化。
為了探尋間皮細胞瘤的分子特徵，研究人員收集了216名惡性胸膜間皮瘤患者的腫瘤樣本和正常樣本。並且使用Illumina HiSeq 2500對其中211例腫瘤進行了轉錄組測序。
該團隊還對其中103例腫瘤進行靶向測序(使用了包含344個基因的Ovation Cancer Panel kit )，又對其中的99例腫瘤進行全外顯子測序。其中有20例樣本是被送往CG公司進行了平均深度約100X的外顯子組測序。
這些腫瘤最終被分成了四個轉錄群，它們是肉瘤樣，上皮樣，雙相肉瘤樣，以及雙相上皮樣。肉瘤樣腫瘤亞型傾向於增強PD-L1免疫檢驗點基因的表達，這表明它可能對基於免疫療法的治療敏感。研究人員發現，經過轉錄組測序分析的超過三分之一的腫瘤都是PD-L1陽性。
當研究人員基於RNA-seq數據分析基因的可變剪切，發現了其他潛在的治療線索，即腫瘤樣本中ABL1基因的可變剪切變異會激活其對應的酶（ABL1為原癌基因）。
他們篩選了超過2500個可改變蛋白質序列的體細胞突變，並將它們與COSMIC資料庫和MedGenome的OncoMD中的突變相比較，研究人員發現了10個顯著突變的基因，包括編碼蛋白質激酶和染色質修飾通路相關的基因。
基於全基因組序列和Illumina的SNP array數據，他們分析了95個惡性胸膜間皮瘤腫瘤的拷貝數變異，發現了幾個基因上存在的拷貝數變異。數據的整合分析則又發現了和間皮瘤相關的幾個通路。
該團隊注意到，有將近二十例腫瘤至少包含一個基因融合。和其他癌症中融合基因變異主要會激活原癌基因形成鮮明對比，間皮瘤中的融合基因則是導致抑癌基因失去或降低活性。惡性胸膜間皮瘤中最高頻的突變基因，SF3B1和TRAF7，其突變頻率大約是2%。
Bueno解釋說，「當你面對一種五年內死亡率達到80%~90%的癌症，你發現其中有一小部分人可能有可治療的突變靶點，這就意味著你可以降低這種病的死亡率。既使該突變出現的可能只有1%~2%，但這對一個病人來說就意味著死亡和生存的區別。」
文章來源：Genomeweb
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