《癌症發現》:胃腸癌體細胞突變產生新抗原

導語

《癌症發現》（Cancer Discovery）是美國癌症研究會的官方出版物，以下為您介紹該雜誌8月份的主要內容。

醫學論壇網腫瘤編譯整理

（2019.08《癌症發現》封面）

胃腸癌體細胞突變產生新抗原

成功的免疫監視和T淋巴細胞清除腫瘤通常是由於識別腫瘤特異性體細胞突變產生的新抗原。

高突變率的惡性腫瘤與免疫療法成功有關，低突變的腫瘤對免疫療法反應很差，是否由於免疫細胞的固有特徵或腫瘤本身仍然不清楚。

為了檢出新抗原反應性腫瘤浸潤淋巴細胞，Parkhurst及其同事將全外顯子組測序與高通量免疫篩查相結合，分析了體細胞突變導致了錯配修復正常的胃腸癌患者產生新抗原。

研究納入75例患者，突變數量從22至928（中位數= 114），其中94％為單核苷酸變異。

83％患者存在新抗原反應性T細胞，所有篩選的多肽變體的1.6％，並且對野生型肽表現出極小的活性或沒有活性。

基於4-1BB的上調或來自反應性T細胞的IFNγ的分泌，新抗原識別是明顯的，其中46％的新抗原被CD8 + T細胞識別，54％被CD4 + T細胞識別。

在體外延長培養T細胞或在新抗原暴露後喪失CD3表達後，新抗原反應性通常喪失。

這些結果表明，即使是體細胞突變數量較少的癌症也會引起循環T細胞的抗腫瘤反應。利用新抗原的激活潛力可以成為增加免疫療法效力的新途徑。

RNA聚合酶I抑制在血癌患者中是可行的

抑制核糖體合成已成為多種癌症的潛在治療策略，因為具有高細胞分裂速率的細胞需要通過RNA聚合酶I（Pol I）重要轉錄核糖體DNA基因（rDNA）。

在I期劑量遞增研究中，Khot及其同事評估了CX-5461（一種Pol I介導的轉錄的小分子抑制劑）在復發和難治性血液系統惡性腫瘤患者中的安全性和藥代動力學特徵。

主要目標是確定CX-5461的安全性和耐受性，次要目標是評估藥代動力學和藥效學、初步抗腫瘤活性以及TP53突變狀態作為預測生物標誌物的影響。

16名患者接受劑量遞增的CX-5461治療7個療程。CX-5461的最大耐受劑量為170mg / m 2。

不良事件包括光敏反應、中性粒細胞和血小板計數降低、貧血和掌蹠紅斑感覺不良，後者表現為劑量限制性毒性。

CX-5461在靜脈給藥後1小時內達到最大血漿濃度，平均終末半衰期為45.5小時。

經過治療，一名患有間變性大細胞淋巴瘤的患者表現出持續的部分有效12個月以上。為該研究開發的螢光原位雜交測定證實了針對Pol I的靶向藥物活性，證明rDNA轉錄抑制獨立於TP53突變狀態和CX-5461劑量。

這些結果表明，CX-5461應作為單一療法進一步評估，或與血液系統癌症中已確立的靶向療法聯合使用。

RAS通路激活致使Gilteritinib的繼發性耐藥

III類受體酪氨酸激酶Fms樣酪氨酸激酶3（由FLT3編碼）經常在患有急性髓性白血病（AML）的患者中發生突變。

幾種第二代FLT3抑制劑在復發/難治性FLT3-突變AML患者中作為單一療法是有效的，但是通過獲得FLT3酪氨酸激酶結構域（TKD）中的靶向抗性突變，它們的功效經常受到限制。

Gilteritinib是最近批准的1型FLT3抑制劑，其顯示出針對與AML復發相關的復發性內部串聯複製（FLT3-ITD）突變和賦予對II型FLT3抑制劑的繼發性耐藥的FLT3-TKD突變的臨床活性。

McMahon及其同事評估了使用gilteritinib治療的AML患者治療前和治療後樣本匹配，以研究繼發性耐藥的機制。

gilteritinib耐藥最常見的機制是激活RAS/ MAPK通路突變的發展；靶向FLT3F691L突變的出現，是下一個最常見的gilteritinib耐藥機制，發生在少數患者中，據先前的體外研究預測，僅在較低劑量的gilteritinib下發生。

此外，連續單細胞靶向測序在FLT3抑制期間識別出不同的、時而複雜的克隆進化模式，並且顯示在復發之前可能出現耐藥突變。

這些發現證實，復發/難治性AML在基因上是簡單的，但是高度多克隆，並且gilteritinib的劑量可能調節對gilteritinib的繼發耐藥機制，但不是其最終代。此外，該數據識別了可以增強gilteritinib對於FLT3-突變AML患者功效的潛在組合方法。

FGFR抑制劑TAS-120對FGFR2耐藥突變具有活性

肝內膽管細胞癌（ICC）是一種侵襲性惡性腫瘤，其治療選擇有限。最近的臨床試驗證明了ATP競爭性FGFR激酶抑制劑的功效，包括BGJ398和Debio1347;然而，FGFR2二次突變介導的獲得性耐藥阻止了持續的臨床反應。

Goyal及其同事評估了4例FGFR2融合陽性ICC患者TAS-120（一種不可逆FGFR抑制劑）的療效，患者起初對治療有反應，然後在用BGJ398或Debio1347治療後發生進展。

對腫瘤活檢和循環腫瘤DNA（ctDNA）的分析顯示，病情進展與FGFR2激酶結構域中多個二級突變的出現相關。

隨後TAS-120治療導致使患者部分緩解、兩名患者穩定，表明TAS-120克服對ATP競爭性FGFR抑制劑耐藥的能力。

對患者的ICC細胞系功能建模證明了這些腫瘤對持續FGFR信號傳導的依賴性，並識別出每種FGFR抑制劑的不同耐藥譜。

這些研究還證實了TAS-120對幾種繼發性FGFR2耐藥突變的活性，這與在患者的ctDNA分析中觀察到的克隆動力學一致。

此外，結構模型支持這些不同藥物反應的分子基礎，例如提供了TAS-120的共價結合可能有助於幾種FGFR2突變持續活性的證據。

這些發現證明了TAS-120的臨床應用，並且表明在連續腫瘤活組織檢查和ctDNA分析的指導下，FGFR抑制劑的戰略測序可以延長患有FGFR2融合陽性ICC患者益處的持續時間。

人類HSC展示與年齡相關的表觀遺傳重新編程

雖然衰老與骨髓性惡性腫瘤的風險增加有關，但導致造血幹細胞（HSC）惡性轉化的確切事件仍然未知。

為了確定導致這種風險的因素，Adelman及其同事評估了來自年輕和年老健康捐贈者的人類HSC表觀遺傳和轉錄中與年齡相關的變化。

該綜合分析顯示，老年正常HSC的特徵在於可重複和全基因組重編程的DNA甲基化和靶向參與發育和癌症基因的組蛋白修飾。

年齡相關的活性增強劑失調與參與表觀遺傳修飾、淋巴和免疫信號傳導以及髓樣白血病的基因有關。

在衰老期間，在二價啟動子處喪失組蛋白H3賴氨酸4三甲基化與從參與WNT和Hedgehog信號傳導的基因以及癌症相關途徑的二價轉變為抑制相關。

值得注意的是，無論年齡組如何，在急性髓性白血病（AML）患者的樣本中也發現了一些與年齡相關的表觀遺傳改變。

此外，老年HSC的表觀遺傳變化與編碼表觀遺傳調節因子和造血轉錄因子的基因的差異表達相關，包括Kruppel樣因子6（KLF6）隨年齡的下調。

在體外，KLF6在正常CD34 +細胞中的敲除增加了髓樣集落形成和重現的老年HSC轉錄譜以及AML相關和癌症相關基因的富集。

總之，這些研究結果表明，HSC中與年齡相關的表觀遺傳重編程可能會削弱其分化能力並可能導致惡性髓樣轉化。

癌相關成纖維細胞在PDAC中具有抗原呈遞特徵

胰腺導管腺癌（PDAC）沒有有效的治療方法，其進展和治療抵抗的主要原因是各種非惡性基質細胞，稱為癌症相關成纖維細胞（CAF）。

使用富含成纖維細胞的單細胞轉錄組學方法，Elyada及其同事分析了人類PDAC腫瘤、鄰近正常組織和小鼠胰腺腫瘤。

該技術證實該組先前鑑定的肌成纖維細胞CAF（myCAF）和炎性CAF（iCAF）存在於PDAC腫瘤中，能夠定義其轉錄譜，並揭示這些細胞類型的先前未鑑定的標記基因。

該策略還揭示了一種新的CAF亞群，稱為抗原呈遞CAF（apCAF），其特徵在於它們與MHC II類相關基因的表達，暗示它們可能與CD4 + T細胞相互作用。確認這一點，apCAFs在體外表現出CD4 + T細胞的抗原依賴性激活。

像iCAF和myCAF一樣，apCAF是動態的，能夠區分為myCAF。

apCAF獨特的上調抗原呈遞、抗原加工、脂肪酸代謝和MTORC1信號傳導途徑以及MYC靶標。

進一步區分apCAF與其他CAF，apCAF對STAT1具有更高的活性，STAT1以IFNγ依賴性方式介導MHCII表達。

此外，apCAFs不會產生誘導T細胞增殖所需的共刺激分子，這表明它們表達的MHCII是一種使CD4 + T細胞失活的誘餌受體，增加了PDAC中的免疫抑制，造成了典型的PDAC對免疫療法缺乏反應。

β-連環蛋白造成肝細胞癌PD-1抑制劑的耐藥性

免疫檢查點抑制劑nivolumab和pembrolizumab可以在肝細胞癌（HCC）中引起強烈反應，但僅在20％或更少的患者中，並且HCC中PD-1抑制劑耐藥的機制尚不清楚。

Ruiz de Galarreta及其同事建立了一種HCC小鼠模型，以檢測遺傳差異對免疫監視的影響，可能對免疫治療反應有影響。

在MYC;p53 / 的背景下，內源性抗原表達通過T細胞介導的免疫監視減少了腫瘤形成，從而提高了存活率。

然而，MYC背景中的β-連環蛋白（CTNNB1）活化導致免疫耐藥，因為當β-連環蛋白被激活時，通常限制腫瘤生長的CD103 +樹突細胞和抗原特異性CD8 + T細胞不適當地募集到腫瘤中。

CTNNB1在高達37％的HCC中發生突變，來自360名攜帶CTNNB1突變的HCC患者的腫瘤轉錄分析顯示樹突細胞標誌物、T細胞標誌物和耗盡標誌物PD-1的表達降低，表明免疫排除。

此外，對59例HCC患者樣本的隊列分析顯示，β-連環蛋白染色與CD8 + T細胞數量減少相關。

這些發現表明，CTNNB1突變狀態可能被證明是一種有用的生物標誌物，用於確定哪些患者可能對抗PD-1療法有反應。

此外，這種肝細胞癌小鼠模型也可用於未來研究腫瘤中信號通路影響免疫系統限制其生長能力的方式，潛在地使得能夠發現癌細胞逃避免疫系統背後的其他機制。

論文信息:

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-ITI9-8 Published August 2019

文章不錯？底部請隨手點個「在看」喲