王炸！新抗原疫苗+PD1，療效大增！有效率59%

2020-10-23 找藥寶典

過去十年，免疫檢查點抑制（ICI）改變了癌症患者的治療方法。PD1/L1已證明在多種腫瘤類型中具有顯著的抗腫瘤活性，但只有一小部分患者可獲得長期的臨床益處。免疫聯合療法可提高療效，改善預後。免疫可聯合化療、靶向、CTLA4、放療等來增效，近日更是驚現PD1聯合疫苗的搭配方式！近日，國際頂級期刊Cell上發表了首個開放性針對晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌或膀胱癌患者的個性化新抗原疫苗聯合PD-1阻斷療法Ib期的臨床試驗（NCT02897765）結果，這些數據支持該方案對晚期實體瘤患者的可行性、安全性和免疫原性。PD1+新抗原疫苗打造又一多癌種」王炸CP」，一起來看一下。

量身定做的新抗原疫苗

新抗原（neoantigen）的概念是最近5年來隨著高通量基因測序和大數據分析技術的興起與應用，衍生出來的腫瘤突變抗原的新概念。雖然過去很長時間內人們發現腫瘤是多基因異常相關的疾病，只有最近通過高通量基因測序分析才清晰地認識到，基因突變轉錄及翻譯產生的突變肽，有一部分具有誘導產生特異性T細胞的能力，稱為新抗原。

Neon公司開發的新抗原疫苗可以幫助募集更多的T細胞。該公司開發的NEO-PV-01是一種「量身定製」的個體化新抗原疫苗。通過對腫瘤細胞進行DNA和RNA測序，尋找腫瘤細胞因基因突變而特異表達的新抗原（neoantigen），然後構建個性化的腫瘤疫苗，回輸到體內激活免疫細胞，並殺死帶有上述抗原的腫瘤細胞。理論上，這些新抗原可以刺激免疫系統生成更多靶向新抗原的T細胞，從而殺傷表達新抗原的腫瘤。

NT001研究納入不可切除或轉移性黑色素瘤、吸菸相關的非小細胞肺癌和膀胱尿路上皮癌患者，在美國9個主要的癌症中心進行招募。2016年11月至2018年8月，共有82例至少接受過1劑納武利尤單抗的患者登記，其中60例患者（27例黑色素瘤、18例非小細胞肺癌、15例膀胱癌）接種疫苗。


主要研究終點包括評估安全性、客觀應答率（ORR）、無進展生存期（PFS）以及血液和腫瘤的全面免疫分析。

為了生產個性化的新抗原疫苗NEO-PV-01，研究人員對每個患者福馬林固定的腫瘤樣本進行全外顯子和RNA測序以鑑定腫瘤突變，並將這些突變信息與疫苗製造綱要中概述的血液中的正常細胞相比對（圖A）。然後使用生物信息學算法選擇由體細胞突變編碼的高質量新抗原表位，並對新表位進行優先排序。

每一種新抗原疫苗由20種獨特的肽組成，大小在14到35個胺基酸之間，並與佐劑poly-ICLC混合給藥。在生產疫苗的同時，患者使用納武利尤單抗治療12周。從第12周開始注射NEO-PV-01，在3個月內進行了5次激發（Priming）接種和2次強化接種，從而構成一個完整的NEO-PV-01療程。在疫苗接種和接種後兩個時間段內繼續使用納武利尤單抗（圖B）。


安全有效 新抗原疫苗+PD1邁出堅實一步

安全性：接種疫苗的患者中最常見的不良事件是注射部位反應（52%）和流感樣反應（35％）。注射部位反應通常表現為短暫的局部發熱和紅斑。只有1名患者出現2級注射部位紅斑，其餘不良事件均為1級，並未導致任何患者治療中斷或減量。

此外，2例患者出現了與治療相關的不良事件，低鉀血症和皮疹各1例，接種組中有1例患者中斷了2級胃炎的治療。未觀察到與治療有關的嚴重不良事件。

療效：截至2019年8月，隨訪超過12個月，結果顯示，在接種疫苗的患者（N=60）中，黑色素瘤、非小細胞肺癌和膀胱癌患者的ORR（95%置信區間[CI]）分別為59%（39%–78%）、39%（17%–64%）和27%（8%–55%）；

黑色素瘤、非小細胞肺癌和膀胱癌患者中位PFS（95%CI）分別為23.5個月（6.6, NE）、8.5個月（3.9, NE）和5.8個月（2.8, 12.7）；1年總生存率分別為96% (76%–99%)、83% (57%–94%)和67% (38%–85%)。在黑色素瘤和非小細胞肺癌隊列中，接種疫苗患者的中位OS未達到，而膀胱癌隊列的中位OS為20.7個月（4.8, NE）。這些數據與抗PD-1單藥治療的歷史數據相比，具有良好的優勢。

擴展研究顯示

腫瘤突變負荷和表位質量可能影響療效

為探索三個腫瘤人群中可能與PFS相關的生物標誌物，研究者進行了進一步分析。

在腫瘤突變負擔（TMB）方面，在黑色素瘤隊列中觀察到與PFS顯著正相關，而在NSCLC隊列中觀察到正趨勢（圖S2A，I）。膀胱癌隊列數據沒有顯示出這種趨勢（圖S2A，I）。

表位質量評分是基於其結合親和力的評分，範圍為0-1，較高的評分可能與PFS增加有關。

總之，由於新抗原對腫瘤相對於正常組織具有特異性，為免疫應答的產生和增強提供了很好的靶點，與ICI治療協同作用。在此處報告的Ib期試驗顯示，ICI通過評估個性化新抗原療法與抗PD-1療法在轉移性實體瘤顯示出很好的安全性和可行性。PD-1和NEO-PV-01組合治療的所有三個隊列與PD-1單藥治療的歷史數據進行比較，顯示出相似的緩解率，PFS和OS。此類比較與相當大的隨機歷史臨床研究的相關性以及單獨使用疫苗的作用還有待確定。

靶免通吃

新抗原疫苗聯合EGFR靶向藥效果更好？！

2019年SITC大會上報導了腫瘤新抗原疫苗治療晚期NSCLC的一期研究。納入的24例患者都是經過既往治療進展。

結果顯示，總人群的ORR為29.17%（包括1例CR），DCR為66.67%。


按照EGFR突變情況進行分組，分為組別1：EGFR陰性；組別2：EGFR陽性，單用疫苗治療；組別3：EGFR陽性，用疫苗聯合EGFR靶向治療。

結果發現，組別3的療效最好，ORR達到44.44%，DCR為88.89%。

這項研究為腫瘤疫苗今後治療NSCLC的發展打下了基礎，並且驚奇的發現了疫苗+EGFR靶向治療可增效的結果，有望開展出全新高效組合，期待。

國內進展不斷

新抗原疫苗亮相2020ASCO和 AACR

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心近年來一直致力於建立精準個體化免疫治療創新技術。最近，劉寶瑞教授團隊研究的新納米抗原疫苗的階段性研究成果在美國臨床腫瘤學會（ASCO）和美國癌症協會年會（AACR）上均獲得展示，這意味著擁有中國自主智慧財產權的高技術作為腫瘤免疫治療新手段正式亮相國際舞臺。

劉寶瑞接受媒體採訪時表示：「近十來年，我們一直致力於腫瘤抗原疫苗的研究，期間不斷攻克很多技術關卡，其中一個就是腫瘤疫苗載體的問題。截至目前，我們發現最令人滿意的載藥系統是納米粒子。」

自2017年起，團隊就開展了新抗原納米疫苗延緩高風險胃癌復發的臨床研究。在已經完成隨訪的25例患者中，僅一例患者在術後一年內復發，一年的DFS率為96%，明顯高於歷史對照組。該治療毒副反應大多1-2級的注射部位局部皮膚反應，無3/4及不良副作用，安全性良好。免疫指標檢測顯示大多數患者都產生了抗原特異性的T淋巴細胞。該研究提示新抗原納米疫苗可以延緩高危胃癌的復發，給更多的中國胃癌患者帶來生存希望，創立了個體化免疫治療新模式。

此外，該中心把新抗原納米疫苗與PD-1抗體和/或抗血管生成藥物科學組合，通過個性化的新抗原腫瘤疫苗刺激病人的免疫系統產生免疫反應，可增強免疫抗腫瘤作用。目前我們這項研究已入組13名晚期轉移性實體瘤患者，中期總結顯示該治療方案客觀緩解率達53.8%，疾病控制率為為84.6%，療效令人振奮，其中有一名晚期患者腫瘤全部消失，已將近1年無瘤生存。

如今，新抗原篩選技術的成熟開啟了個體化疫苗的新時代。個體化的新抗原疫苗與PD1聯合取得可喜的結果,是免疫治療的一大進展，疫苗+PD1新組合可能會為更多未能獲益於免疫治療得到患者帶來新的希望，此外，新抗原疫苗聯合靶向、抗血管藥物也顯示出很好的應用前景，期待後期試驗給我們帶來更多的驚喜!

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