TMB:腫瘤突變負荷簡介

2020-10-18 生信修煉手冊

腫瘤的免疫療法是即手術，放療，化療等傳統治療手段之後興起的一種新型的治療手段，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤，非小細胞肺癌等實體瘤的臨床治療中取得了不錯的進展。

然而該療法也存在響應率低的問題，只有10-30%的腫瘤患者可以從該療法中獲益，為了精確篩選出免疫療法的目標群體，科學家先後嘗試了多種marker。

最直接的想法是將腫瘤組織中PD-L1的表達水平作為marker, 應用免疫組織化學法檢驗患者腫瘤組織PD-L1的表達情況，如果高表達，則說明該患者有可能從免疫療法中獲益。然而這裡表達水平的高低並沒有明確的閾值來區分，而且臨床研究發現，低表達或者不表達PD-L1的患者也能從抗PD-L1治療中獲益，這說明PD-L1的表達水平作為marker，其可靠性有待商榷。

腫瘤突變負荷 tumor  mutation burden, 簡稱TMB，代表蛋白編碼區的非同義突變分布的密度，用蛋白編碼區的非同義突變位點總數除以蛋白編碼區的總長度, 單位為mutations/mb。

腫瘤的發生是體細胞突變引起的，體細胞在致癌因子的作用下發生基因突變，部分突變細胞經過DNA自我修飾恢復正常，一部分細胞死亡，還有部分突變細胞在其表面表達出新的抗原。正常情況下下，機體的免疫系統可以識別這些抗原，然後通過免疫應答反應來清楚這些突變的細胞，但是腫瘤細胞可以通過抗原的異常表達或者腫瘤微環境的調節，來實現免疫逃逸，繼續分裂生長，形成腫瘤。

TMB的概念中只針對了蛋白編碼區的非同義突變，因為只有這些突變才有可能使得腫瘤細胞產生新抗原。TMB越高，腫瘤細胞產生的新抗原的種類和數量越多，被免疫系統識別的概率越高， 免疫檢查點抑制劑激活機體自身的抗腫瘤免疫應答反應後，殺傷這些腫瘤細胞的概率越大。將TMB劃分為以下3個層級

  1. low TMB : 1-5 mutations/mb

  2. intermediate TMB : 6-19 mutations/mb

  3. high TMB : > 20 mutations/mb

已經有大量文獻報導發現TMB的水平與PD1/PD-L1抗體療效有關，具有較高TMB的腫瘤細胞更易被免疫系統識別，免疫療法對該患者有效的概率也更高。計算腫瘤患者的TMB分值，能夠更好的指導臨床治療。

從TMB的定義可以看出，最直接有效的計算TMB的方法就是全外顯子測序，然而考慮到實驗周期和成本，也有根據靶向熱點基因設計的各種panel，該方法成本低，周期快，然而得到的TMB分值沒有WES準確。

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