聊聊"讓人色變的Tp53基因″

2021-01-19 白雪世界cart之友

(科普短文一一參考《基因傳》整編)

      任何一個的細胞都有正常的生命周期,從產生、分裂、化分、最後凋亡。如果這個細胞永久分裂下去(單克隆細胞),就成了我們所謂的「癌細胞」(Cancer)。

      細胞癌變存在已久,因此大型動物體內都存在應對機制。當體細胞開始發生癌變時,身體就打開激活這些機制,導致癌細胞自殺,從而阻止其複製。


       人體有許多基因促進細胞的生長,他們在身體成長發育、傷口癒合、造血系統等方面發揮著不可或缺的作用。大部分時間,這些基因並不表達,如果它們持續表達,就會成為導致癌症基因,給生物體帶來巨大的災難,這類基因我們稱之為原癌基因。

     人體有大約70萬億個細胞,它們在不停地進行著更新。即使沒有煙霧、日照等環境因素誘發,也會有其他因素(比如衰老)誘發癌症基因。

       那該如何是好?

      無須擔心,人體有一系列基因能檢測到失控的細胞,並抑制其生長。

其稱為抑癌基因。

      抑癌基因與致癌基因完全對立,致癌基因表達會引發癌症,抑癌基因則在停止表達時會引發癌症。

        生物體的抗癌機制有許多種,最著名的一種叫作「隔離」機制一一即當細胞發育分裂到某個時期時,這些細胞就會被隔離起來,直到有需要時才會被放出來。腫瘤細胞如果想擺脫這種隔離,必須關閉抑癌基因並激活致癌基因。         為了防止這種情況發生,生物體內還存在一種「哨崗」機制,哨崗內的士兵監控細胞內的異常活動,並命令異常細胞「自殺」。這個「哨兵」就是TP53基因。

       在人類細胞中,1979年發現的TP53是一個著名的「防癌機制」,它位於17號染色體上,在阻止癌細胞分裂上起了重要的作用。

      TP53具有1179個「字母」,編碼一個名為p53的蛋白。p53蛋白在正常情況下的半衰期很短,表達20分鐘後就會被酶降解。但是一旦p53接收到某種信號,它的表達速度就會加快,並且停止降解。雖然科學家還不知道這種信號具體是什麼,但是研究表明,這種神秘信號可能是損壞的DNA。損壞的DNA釋放了某種信號給p53,使它進入了戰鬥狀態。此時,p53蛋白像聯邦調查員一樣對細胞宣布:「從現在起,你們由我接管了。」p53通過激活其他基因,警告細胞:要麼停止繁殖和複製,修復損傷的DNA;要麼自殺。

      細胞缺氧也是激活p53的信號之一。由於繁殖過快,腫瘤內部經常會因為供血不足導致缺氧。為防止窒息,腫瘤會給身體發出信號,為其提供更多的血管。希臘語中「cancer」指螃蟹,意為腫瘤及其附近蔓延的血管很像一隻螃蟹,一些抗癌藥物的原理就是阻止血管形成。但是,在新血管進入腫瘤之前,p53就會接到缺氧的信號,並迅速殺死癌細胞。所以,在血液供應不足的組織裡,癌細胞必須在形成早期殺掉TP53基因,否則就無法繼續繁殖。因此像黑素瘤這種皮膚癌就非常危險,因為一旦發生,就說明癌細胞內的TP53已經失效了。

     人們稱p53蛋白是「基因組衛士」,甚至稱其為「基因組的守護天使」。TP53要保衛整個身體的健康,它就好像是含在士兵嘴裡的自殺藥片,一旦發現士兵想要叛變,就自動融化。細胞這樣的自殺方式叫作細胞程序性死亡,意指其程序像秋天的樹葉一樣凋落。細胞程序性死亡是身體對抗癌症的最後一道防線,有著舉足輕重的地位。所有有效的抗癌方法,都通過某種方式改變了p53和它的同伴,從而引發了細胞的程序性死亡。過去人們常常認為,化療起作用的原因在於放射療法和化學試劑殺死了正在分裂的細胞。但是化療僅在腫瘤發展的某個時期有效,並非對所有正在分裂的細胞都有效果;同時,有些腫瘤進行化療是無效的。

      化療不是直接殺死正在分裂的細胞,而是造成小的DNA損傷,給p53發出信號,從而造成細胞程序性死亡。因此化療就像疫苗一樣,通過激發自身的免疫反應,使身體對癌細胞有了抵抗力。放射性療法和三種化學療法(5-氟尿嘧啶、依託泊苷和阿黴素)的作用機制都與以上觀點相吻合。如果體內的TP53基因發生了突變,當癌症復發時,化療就不起作用了。因此,在肺癌、直腸癌、結腸癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤、乳腺癌和色素瘤中,TP53已經發生了突變,化療對它們就不起作用了。

       這項研究給癌症治療帶來巨大的影響。長久以來,科學家認為,想要治癒癌症,必須找到能殺死分裂細胞的物質。但是現在看來,我們應當找到一種使細胞自殺的物質。因此雖然在某些情況下,化療仍然能起到一定的作用,但我們應該學會理性對待。既然人們知道當TP53基因突變時,化療就不起作用了,那麼在做化療之前,患者應該對自己的TP53基因進行檢測。如果已經突變,那麼就沒有必要再進行化療了。眾所周知,化療是非常痛苦的,通過這種檢測,能夠極大地減少患者痛苦,讓病人及時改用Cart療法。

        TP53突變任何化療與放療都無效,只會提高腫瘤濃度。 但現在Cart是繞過Tp53這個通路直接殺死腫瘤細胞,所以有效。

      TP53基因突變可分為整體基因缺失與基因鹼基點位突變。

     在我們人體中17號染色體是由來自母體與父體兩條染色體組成,每條染色體各有一個TP53基因(1179個鹼基組成)。

①如果這兩條染色體上的一個或兩個TP53基因丟失了,就叫TP53缺失。可通過fish檢查出來。

②如果TP53基因上那1179個鹼基發生了錯位/缺失/提前終止(無義突變)就叫TP53突變。通過二代測序檢查該類突變。

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