微生物產生抗藥性的唯一途徑就是基因突變?

2021-01-17 天極網資訊

在抗生素和抗真菌藥物的篩選下，細菌和真菌會在藥物靶點基因產生突變而表現出抗藥性，這種不可逆的方式曾經被認為是微生物產生抗藥性的唯一途徑。然而，來自杜克大學醫學院的研究者們發現，卷枝毛黴菌（Mucor circinelloides）還有第二種產生抗藥性的途徑——利用表觀RNA幹擾（RNAi）來抑制相關基因的表達，從而獲得暫時的、可逆的抗藥性。這是研究者們第一次通過常規的基因篩選法發現真菌內源基因的表觀突變。研究論文於7月27日發表在《自然》（Nature）上[1]。

來自杜克大學醫學院的教授約瑟夫·海特曼（Joseph Heitman）表示：「經典的孟德爾基因突變是一個更加永久的結合，像是傳統的婚姻；而這些表觀突變是可逆的，更像是同居。當條件改變的時候，更容易回到以前的狀態。」

卷枝毛黴菌是一種真菌，它在空氣中以菌絲型存在，而在低氧和高二氧化碳的條件下以酵母型存在。這種真菌可以在免疫系統低下的人群中引起毛黴菌病（mucormycosis），雖不常見，但足以致命。在具有抗真菌活性的免疫抑制劑他克莫司的作用下，卷枝毛黴菌的生長會從菌絲型轉為酵母型。西爾維婭·加洛（Silvia Calo）試圖找到卷枝毛黴菌產生對他克莫司抗藥性的基因突變，於是她在含有他克莫司的培養基中對卷枝毛黴菌進行了培養。結果發現，存活的菌落中有幾個的外觀與親代不同。研究者進而將這幾株菌分離出來進行了測序，結果並未在他克莫司的靶基因fkbA上發現突變。研究者們將這些菌株稱為表觀突變體（epimutant）。而且當培養基中不含有他克莫司之後，這些菌落又恢復到了類似於親代的外觀。那麼到底是什麼原因讓fkbA基因沒有發生突變的菌株產生了暫時的抗藥性呢？

圖1：卷枝毛黴菌野生株（WT）、fkbA突變株（fkbAΔ）、以及三個表觀突變株（EM1、EM2、EM3）分別培養在YPD培養基和含有他克莫司（FK506）、雷帕黴素（Rapamycin，現更名為Sirolimus，西羅莫司）以及環孢素A（CsA）的培養基中。來源：研究論文

fkbA的表達產物FKBP12是一個在真核生物中保守的肽基脯氨醯異構酶，他克莫司和雷帕黴素會與這種酶結合，從而抑制鈣調磷酸酶的活性，抑制菌絲態的生長。另一種具有抗真菌活性的免疫抑制劑環孢素A（CsA）和他克莫司、雷帕黴素類似，也能抑制菌絲態的生長，但它的作用機理不涉及FKBP12。研究者還使用了制黴菌素和兩性黴素B進行了實驗，結果發現表觀突變體僅能在含有他克莫司和雷帕黴素的培養基中生長。說明這一機制並不能產生多種耐藥性。

圖2:從圖1中恢復的三個表觀突變株又重新表現出了對他克莫司、雷帕黴素敏感，並保持對環孢素A敏感。來源：研究論文

研究者們通過對這些菌株中fkbA基因的表達分析發現，在含他克莫司的培養基上生長時，fkbA基因完全沒有表達；將這些菌株轉移到不含他克莫司的培養基上後，fkbA的表達量雖然較低，但可以檢測到；在繼續培養幾代後，這些菌株中的fkbA表達量恢復正常，並重新對他克莫司敏感。而以往的研究已經證明，在卷枝毛黴菌中存在RNA幹擾機制，研究者們因此推測抗藥性與此相關。於是，他們對sRNA的含量進行了檢測，結果發現sRNA含量與fkbA的表達量負相關，即sRNA含量越高fkbA表達量越低。並且，他們還發現sRNA使fkbA沉默並不需要其它基因的參與。

因此，卷枝毛黴菌對他克莫司產生抗藥性使用的是兩種完全不同的機制：一種是基因突變後穩定而不可回復的抗性，而另一種則是通過RNA幹擾介導的暫時的、可復原的抗性。

雖然研究者們目前僅在兩種卷枝毛黴菌中發現了表觀突變現象，不過鑑於RNA沉默現象的廣泛性，他們認為其它的真菌以及細菌、病毒中也可能存在這種機制。目前已經有其他研究者意圖研究麴黴（Aspergillus）和鏈孢黴（Neurospora）中的類似現象。海特曼說：「這可能會像其它分子現象例如內含子（introns）或微小核糖核酸（microRNA）的發現過程一樣，都是從一個特例開始的，我認為這個發現可能很快就會成為普遍現象。（編輯：球藻怪）

更正說明：文章發布之初，誤將他克莫司、環孢素A和雷帕黴素寫成了「抗真菌藥物」，經讀者陸遠熙 指出後更正為「具有抗真菌活性的免疫抑制劑」；並增加「雷帕黴素（Rapamycin，現更名為Sirolimus，西羅莫司）」這一內容，特此說明。（2014-07-30）參考文獻： Silvia Calo et al. Antifungal drug resistance evoked via RNAi-dependent epimutations Nature (2014) doi:10.1038/nature13575？文章題圖：economist.com

（作者：科普中國責任編輯：天極科普君）

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